Respuestas a la heparina en pacientes pediátricos sometidos a circulación extracorpórea.

Introducción

La anticoagulación durante el bypass cardiopulmonar (CPB) es necesaria para prevenir la coagulación cuando la sangre entra en contacto con las superficies no fisiológicas del circuito extracorpóreo, y se logra mediante la administración de heparina no fraccionada que se une a la antitrombina III (ATIII) para potenciar y acelerar su inhibición de la trombina. y otros factores de coagulación activados. En adultos, las respuestas a la dosis de heparina disminuyen a medida que descienden las concentraciones de ATIII. Los hallazgos en adultos indican que la administración de ATIII suplementaria cuando las concentraciones caen por debajo de 80 u/dl puede ayudar a preservar la eficacia de la heparina durante la CEC(1). Dado que los niveles de ATIII en los lactantes no alcanzan las 80 u/dl hasta los 3-6 meses de edad (2), también cabría anticipar que las relaciones dosis-respuesta de heparina se verían afectadas. Sin embargo, investigaciones preliminares en niños menores de un año muestran que no existe correlación entre las concentraciones preoperatorias de ATIII con la curva de dosis-respuesta (HDR) de heparina proyectada o con cambios en el valor del tiempo de coagulación activado (ACT) después de la administración de heparina(3 ). La falta de correlación de los niveles de ATIII con estas respuestas a la dosis de heparina en lactantes plantea cuestiones importantes para los pacientes pediátricos con respecto al mecanismo por el cual la heparina ejerce sus efectos anticoagulantes, así como la idoneidad de la heparinización durante la CEC.

Otro inhibidor de la coagulación, el cofactor de heparina II (HCII), forma un complejo enzima-inhibidor estable que inhibe la trombina en una reacción potenciada por la heparina(4). Aunque en la población adulta, el papel exacto de HCII no está claro, quizás en los recién nacidos su papel sea más significativo. La alfa-2-macroglobulina (2M), un inhibidor menos importante de la trombina en adultos, tiene concentraciones muy por encima de los valores de adultos en recién nacidos y continúa aumentando su concentración durante los primeros 6 meses de vida(2). En los recién nacidos, se ha demostrado que 2M tiene un papel importante como inhibidor de la trombina, aunque se desconoce su asociación con las respuestas de heparina durante la CEC.

La idoneidad de la anticoagulación durante la CEC se puede evaluar por el grado en que la heparina atenúa la formación y activación de la trombina. Sin embargo, la vida media muy corta de la trombina en presencia de heparina y ATIII impide la medición directa de la concentración de trombina durante la CEC. El fragmento peptídico de protrombina 1.2 (PT1.2), que se forma cuando la protrombina se convierte en trombina, se puede medir fácilmente y proporciona una forma de evaluar la formación de trombina durante la CEC(5). Una de las principales acciones de la trombina, la conversión de fibrinógeno en fibrina, libera otro péptido medible, el fibrinopéptido A (FPA), lo que proporciona un medio para evaluar la actividad de la trombina durante la CEC(5).

En un intento por determinar el mecanismo por el cual la heparina ejerce su efecto anticoagulante en los niños, esta investigación propone evaluar la relación entre los niveles preoperatorios de ATIII, HCII y 2M en pacientes pediátricos de diferentes grupos de edad con mediciones clínicas de respuesta a la heparina en el quirófano, específicamente cambios en los valores de ACT con la administración de heparina y una curva dosis-respuesta de heparina generada. También proponemos evaluar la idoneidad de la heparinización en los recién nacidos, que se sabe que tienen una deficiencia cuantitativa de ATIII, midiendo el PT1.2 y la FPA que se produce durante la CEC en comparación con una población adulta.

Antecedentes El manejo del sistema de coagulación durante la cirugía cardiaca pediátrica es una tarea compleja. El bypass cardiopulmonar es un estímulo trombogénico importante que requiere anticoagulación con heparina antes de su inicio, y después de completar el período de bypass, la reversión de la heparina y el restablecimiento de la hemostasia antes del cierre quirúrgico. Estas manipulaciones tanto hacia la hipocoagulabilidad como hacia la hipercoagulabilidad deben realizarse durante el cuidado de estos niños. La incapacidad de alcanzar cualquiera de estos estados dentro de límites precisos en puntos específicos durante el procedimiento quirúrgico puede tener implicaciones de largo alcance. La inhibición adecuada de las cascadas de coagulación es obviamente necesaria durante la CEC para evitar la formación de coágulos catastróficos en el circuito de CEC. Un estado de anticoagulación parcial, pero inadecuada, durante este tiempo aún puede prevenir la formación de coágulos, pero conducirá a la formación de productos de coagulación que pueden tener efectos nocivos sobre la coagulación después de la CEC: se genera trombina y posteriormente activa el plasminógeno y el sistema fibrinolítico; la fibrinólisis impide el restablecimiento de la hemostasia y perpetúa la activación del sistema de coagulación; y los productos de degradación de trombina, plasmina y fibrina interrumpen gravemente la función plaquetaria posterior a la CEC.

La anticoagulación durante la CEC se logra mediante la administración de heparina, que se dosifica empíricamente en función del peso del paciente. El grado de anticoagulación inducida por heparina durante la cirugía cardíaca se puede medir en el quirófano evaluando los niveles de heparina o evaluando el efecto anticoagulante de la heparina con tiempos de coagulación activados (ACT). El método más utilizado es la monitorización ACT. Desafortunadamente, el ACT está influenciado por otros factores además de la heparina, como la hemodilución y la hipotermia. Si bien no es motivo de gran preocupación en adultos y niños mayores, la hemodilución que acompaña a la CEC es extrema en recién nacidos y lactantes pequeños. De manera similar, mientras que la mayoría de las cirugías cardíacas en adultos se realizan en condiciones normotérmicas o hipotérmicas leves, los procedimientos quirúrgicos en bebés a menudo se realizan a temperaturas extremadamente hipotérmicas. Por lo tanto, las mediciones de ACT durante la cirugía cardíaca en bebés pueden no reflejar el grado de anticoagulación inducida por heparina. De hecho, los niveles de heparina en niños pequeños son significativamente más bajos que los encontrados, mantenidos y considerados seguros durante la CEC en adultos, mientras que las mediciones de ACT en estos niños permanecen en el rango que se considera que indica una anticoagulación adecuada (6,7)

En los recién nacidos a término y prematuros, el sistema de coagulación comienza a desarrollarse gradualmente durante la gestación y continúa madurando hacia el sistema adulto durante el período posnatal. A los 6 meses de edad, la mayoría de los componentes del sistema de coagulación, tanto los procoagulantes como los inhibidores, se encuentran dentro del rango normal de los adultos(8). Sin embargo, al nacer el sistema de coagulación es cuantitativamente inmaduro con deficiencias significativas en muchos niveles de factores. Uno de estos factores deficientes es AT III. Los niveles de AT III son solo el 60% de los valores adultos al nacer y no alcanzan los niveles adultos hasta los 3 a 6 meses de edad. Ante estos niveles bajos de AT III, la capacidad de la heparina para producir una anticoagulación adecuada durante la cirugía cardíaca en lactantes se convierte en una preocupación importante, y es razonable considerar que existen posibles diferencias en la coagulación entre neonatos y adultos sometidos a CEC. Surgen preguntas sobre el papel que tienen los niveles disminuidos de AT III en la producción de un efecto anticoagulante en los bebés pequeños. Surgen más preguntas en cuanto a la idoneidad de la anticoagulación durante la cirugía cardíaca en lactantes pequeños, ya que el estándar de atención aceptado, solo las mediciones de ACT, se utilizan de forma rutinaria para hacer esta determinación. La primera pregunta puede abordarse mediante la comparación de los niveles de AT III, así como otros niveles potenciales de cofactor de heparina con indicadores más específicos de la inhibición del sistema de coagulación. La segunda pregunta puede abordarse mediante la medición de productos de descomposición específicos liberados durante la formación de trombina tras la activación del sistema de coagulación.