Un ensayo aleatorizado de GM-CSF en pacientes con ALI/ARDS

FONDO:

La insuficiencia respiratoria debida a ALI/ARDS sigue siendo un problema de salud importante, a pesar del progreso significativo en el cuidado de la unidad de cuidados intensivos y el manejo del ventilador. ALI/ARDS se caracteriza por una mortalidad inaceptablemente alta a pesar del enorme gasto de recursos de atención médica. Los sobrevivientes enfrentan consecuencias a largo plazo que pueden afectar su calidad de vida. Se necesitan nuevas terapias para mejorar la supervivencia temprana y disminuir las secuelas a largo plazo de este síndrome. GM-CSF es una citoquina natural que está presente en el pulmón normal, con funciones importantes en la homeostasis pulmonar. El GM-CSF es esencial para la maduración y función normales de los macrófagos alveolares (células inflamatorias residentes que son responsables de la defensa inicial contra la neumonía). Las células epiteliales alveolares recubren la superficie de intercambio de gases del pulmón. La lesión pulmonar aguda y la cicatrización anormal subsiguiente están relacionadas con la reparación tardía del daño al epitelio después de la lesión inicial. Esto puede conducir a la fibrosis pulmonar. GM-CSF tiene efectos potentes sobre las células epiteliales alveolares, promoviendo la proliferación y limitando la muerte celular epitelial. Por lo tanto, GM-CSF tiene una combinación distintiva de actividades que lo convierten en un excelente candidato para una intervención terapéutica en ALI/ARDS. Los estudios preliminares de este proyecto demuestran que el GM-CSF puede proteger a los animales de experimentación contra la lesión pulmonar aguda, puede disminuir la susceptibilidad a la neumonía y protege contra la fibrosis pulmonar después de una lesión pulmonar aguda. Existe una amplia experiencia con la administración de GM-CSF humano recombinante a pacientes humanos (este biológico está aprobado por la FDA y ha sido bien tolerado en ensayos con pacientes en estado crítico). Este proyecto se basa en la hipótesis de que la administración de GM-CSF mejorará los resultados clínicos de los pacientes con ALI/ARDS.

NARRATIVA DE DISEÑO:

Con el consentimiento del médico tratante, se obtendrá el consentimiento informado del paciente o de los familiares más cercanos tan pronto como sea posible después de la identificación del caso. Las mediciones fisiológicas y la recolección de muestras comenzarán en el momento de la entrada en el estudio. Tres días después de que el paciente haya cumplido los criterios para ALI/ARDS o al ingresar al estudio (lo que ocurra más tarde), se le asignará al azar para recibir GM-CSF humano recombinante (250 mcg/M2) o placebo, administrado por vía intravenosa lenta. infusión una vez al día durante 14 días.

Este estudio permitirá la entrada de pacientes que hayan cumplido los criterios para ALI/ARDS por hasta 7 días. El tratamiento se iniciará después de que los pacientes hayan cumplido los criterios durante al menos 3 días. El tratamiento con GM-CSF puede resultar seguro y efectivo dentro de los primeros 1 a 2 días de la lesión pulmonar. Sin embargo, el presente estudio no abordará esa cuestión. Es poco probable que se pierda la oportunidad de mejorar el resultado al retrasar la terapia hasta 3 días (según los mecanismos propuestos por los cuales GM-CSF podría beneficiar a esta población de pacientes). De manera similar, la decisión de tratar durante 14 días permitirá un mejor resultado en pacientes con ARDS que no se resuelve al reducir la incidencia de neumonía asociada al ventilador y al disminuir la fibroproliferación patológica.

El criterio principal de valoración de este estudio será la duración de la ventilación mecánica. Los puntos finales importantes adicionales incluirán cambios en la gravedad de los trastornos fisiológicos del intercambio de gases respiratorios, insuficiencia de órganos no respiratorios e incidencia de neumonía asociada al ventilador. Las evaluaciones adicionales diseñadas para determinar el mecanismo de beneficio del tratamiento con GM-CSF incluirán medidas de la integridad de las células epiteliales pulmonares y medidas de la función de los macrófagos alveolares (células inflamatorias de los pulmones).