En randomisert studie av GM-CSF hos pasienter med ALI/ARDS

BAKGRUNN:

Respirasjonssvikt på grunn av ALI/ARDS er fortsatt et stort helseproblem, til tross for betydelig fremgang i intensivavdelingen og respiratorbehandling. ALI/ARDS er preget av uakseptabelt høy dødelighet til tross for enorme utgifter til helsevesenet. Overlevende møter langsiktige konsekvenser som kan påvirke deres livskvalitet. Nye terapier er nødvendig for å forbedre tidlig overlevelse og redusere langsiktige følgetilstander av dette syndromet. GM-CSF er et naturlig forekommende cytokin som er tilstede i den normale lungen, med viktige roller i pulmonal homeostase. GM-CSF er essensielt for normal modning og funksjon av alveolære makrofager (residente inflammatoriske celler som er ansvarlige for det første forsvaret mot lungebetennelse). Alveolære epitelceller langs gassutvekslingsoverflaten til lungen. Akutt lungeskade og påfølgende unormal tilheling er knyttet til forsinket reparasjon av skade på epitelet etter første skade. Dette kan da føre til lungefibrose. GM-CSF har potente effekter på alveolære epitelceller, fremmer spredning og begrenser epitelcelledød. Dermed har GM-CSF en særegen kombinasjon av aktiviteter som gjør den til en utmerket kandidat for en terapeutisk intervensjon i ALI/ARDS. Foreløpige studier for dette prosjektet viser at GM-CSF kan beskytte forsøksdyr mot akutt lungeskade, kan redusere mottakelighet for lungebetennelse og er beskyttende mot lungefibrose etter akutt lungeskade. Det er omfattende erfaring med administrering av rekombinant human GM-CSF til humane pasienter (denne biologiske er godkjent av FDA og har blitt godt tolerert i studier som involverer kritisk syke pasienter). Dette prosjektet er basert på hypotesen om at administrering av GM-CSF vil forbedre kliniske resultater for pasienter med ALI/ARDS.

DESIGN NARRATIV:

Med samtykke fra behandlende lege vil det innhentes informert samtykke fra pasienten eller pårørende så snart som mulig etter saksidentifikasjon. Fysiologiske målinger og prøvetaking vil begynne på tidspunktet for inntreden i studien. Tre dager etter at pasienten har oppfylt kriteriene for ALI/ARDS eller ved inntreden i studien (avhengig av hva som er senere), vil han/hun bli randomisert til å motta rekombinant human GM-CSF (250 mcg/M2) eller placebo, administrert sakte intravenøst. infusjon én gang daglig i 14 dager.

Denne studien vil tillate adgang for pasienter som har oppfylt kriteriene for ALI/ARDS i opptil 7 dager. Behandlingen vil starte etter at pasientene har oppfylt kriteriene i minst 3 dager. Behandling med GM-CSF kan vise seg både trygg og effektiv i løpet av de første 1-2 dagene etter lungeskade. Denne studien vil imidlertid ikke ta opp dette spørsmålet. Det er usannsynlig at muligheten for forbedret resultat vil gå tapt ved å utsette behandlingen i opptil 3 dager (basert på de foreslåtte mekanismene som GM-CSF kan være til nytte for denne pasientpopulasjonen). Tilsvarende vil beslutningen om å behandle i 14 dager gi bedre resultat hos pasienter med ikke-oppløsende ARDS ved å redusere forekomsten av respiratorassosiert lungebetennelse og ved å redusere patologisk fibroproliferasjon.

Det primære endepunktet for denne studien vil være varigheten av mekanisk ventilasjon. Ytterligere viktige endepunkter vil inkludere endringer i alvorlighetsgraden av fysiologiske forstyrrelser av respiratorisk gassutveksling, ikke-respiratorisk organsvikt og forekomst av respiratorassosiert lungebetennelse. Ytterligere vurderinger designet for å bestemme nyttemekanismen ved GM-CSF-behandling vil inkludere målinger av lungeepitelcelleintegritet og målinger av funksjon av alveolær makrofag (lungeinflammatorisk celle).