En randomiserad studie av GM-CSF hos patienter med ALI/ARDS

BAKGRUND:

Andningssvikt på grund av ALI/ARDS är fortfarande ett stort hälsoproblem, trots betydande framsteg inom intensivvårdsavdelningen och ventilatorhantering. ALI/ARDS kännetecknas av oacceptabelt hög dödlighet trots enorma utgifter för sjukvårdsresurser. Överlevande möter långsiktiga konsekvenser som kan påverka deras livskvalitet. Nya terapier behövs för att förbättra tidig överlevnad och för att minska långtidsföljd av detta syndrom. GM-CSF är ett naturligt förekommande cytokin som finns i den normala lungan, med viktiga roller i pulmonell homeostas. GM-CSF är avgörande för normal mognad och funktion av alveolära makrofager (bosatta inflammatoriska celler som är ansvariga för initialt försvar mot lunginflammation). Alveolära epitelceller kantar gasutbytesytan i lungan. Akut lungskada och efterföljande onormal läkning är kopplade till försenad reparation av skada på epitelet efter initial skada. Detta kan sedan leda till lungfibros. GM-CSF har potenta effekter på alveolära epitelceller, främjar proliferation och begränsar epitelcellsdöd. Således har GM-CSF en distinkt kombination av aktiviteter som gör den till en utmärkt kandidat för en terapeutisk intervention vid ALI/ARDS. Preliminära studier för detta projekt visar att GM-CSF kan skydda försöksdjur mot akut lungskada, kan minska känsligheten för lunginflammation och är skyddande mot lungfibros efter akut lungskada. Det finns omfattande erfarenhet av administrering av rekombinant human GM-CSF till humana patienter (denna biologiska är godkänd av FDA och har tolererats väl i prövningar som involverar kritiskt sjuka patienter). Detta projekt bygger på hypotesen att administrering av GM-CSF kommer att förbättra kliniska resultat för patienter med ALI/ARDS.

DESIGNBERÄTTELSE:

Med den behandlande läkarens samtycke inhämtas informerat samtycke från patienten eller anhöriga så snart som möjligt efter att ärendet har identifierats. Fysiologiska mätningar och provtagning kommer att påbörjas vid tidpunkten för inträde i studien. Tre dagar efter att patienten har uppfyllt kriterierna för ALI/ARDS eller vid inträdet i studien (beroende på vilket som är senare), kommer han/hon att randomiseras för att få rekombinant humant GM-CSF (250 mcg/M2) eller placebo, administrerat långsamt intravenöst infusion en gång dagligen i 14 dagar.

Denna studie kommer att tillåta inträde för patienter som har uppfyllt kriterierna för ALI/ARDS i upp till 7 dagar. Behandlingen kommer att inledas efter att patienter har uppfyllt kriterierna i minst 3 dagar. Behandling med GM-CSF kan visa sig både säker och effektiv inom de första 1-2 dagarna av lungskada. Den aktuella studien kommer dock inte att ta upp den frågan. Det är osannolikt att möjligheten till förbättrat resultat kommer att gå förlorad genom att skjuta upp behandlingen i upp till 3 dagar (baserat på de föreslagna mekanismerna genom vilka GM-CSF kan gynna denna patientpopulation). På samma sätt kommer beslutet att behandla i 14 dagar att möjliggöra förbättrat resultat hos patienter med icke-upplösande ARDS genom att minska förekomsten av ventilatorrelaterad lunginflammation och genom att minska patologisk fibroproliferation.

Det primära effektmåttet för denna studie kommer att vara varaktigheten av mekanisk ventilation. Ytterligare viktiga effektmått kommer att inkludera förändringar i svårighetsgraden av fysiologiska störningar av andningsgasutbytet, icke-andningsorgansvikt och förekomsten av ventilatorrelaterad lunginflammation. Ytterligare bedömningar utformade för att fastställa fördelningsmekanismen för GM-CSF-behandling kommer att inkludera mått på lungepitelcellers integritet och mått på funktion av alveolär makrofag (lunginflammatorisk cell).