Uno studio randomizzato di GM-CSF in pazienti con ALI/ARDS

SFONDO:

L'insufficienza respiratoria dovuta ad ALI/ARDS rimane un grave problema di salute, nonostante i significativi progressi nella cura delle unità di terapia intensiva e nella gestione del ventilatore. L'ALI/ARDS è caratterizzata da una mortalità inaccettabilmente elevata nonostante l'enorme dispendio di risorse sanitarie. I sopravvissuti affrontano conseguenze a lungo termine che possono influire sulla loro qualità di vita. Sono necessarie nuove terapie per migliorare la sopravvivenza precoce e ridurre le sequele a lungo termine di questa sindrome. GM-CSF è una citochina naturale che è presente nel polmone normale, con ruoli importanti nell'omeostasi polmonare. Il GM-CSF è essenziale per la normale maturazione e funzione dei macrofagi alveolari (cellule infiammatorie residenti responsabili della difesa iniziale contro la polmonite). Le cellule epiteliali alveolari rivestono la superficie di scambio gassoso del polmone. La lesione polmonare acuta e la successiva guarigione anormale sono legate alla riparazione ritardata del danno all'epitelio dopo la lesione iniziale. Questo può quindi portare alla fibrosi polmonare. GM-CSF ha potenti effetti sulle cellule epiteliali alveolari, promuovendo la proliferazione e limitando la morte delle cellule epiteliali. Pertanto, GM-CSF ha una combinazione distintiva di attività che lo rendono un ottimo candidato per un intervento terapeutico in ALI/ARDS. Studi preliminari per questo progetto dimostrano che il GM-CSF può proteggere gli animali da esperimento dal danno polmonare acuto, può ridurre la suscettibilità alla polmonite ed è protettivo contro la fibrosi polmonare conseguente al danno polmonare acuto. Esiste una vasta esperienza con la somministrazione di GM-CSF umano ricombinante a pazienti umani (questo biologico è approvato dalla FDA ed è stato ben tollerato negli studi che coinvolgono pazienti critici). Questo progetto si basa sull'ipotesi che la somministrazione di GM-CSF migliorerà gli esiti clinici per i pazienti con ALI/ARDS.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

Con il consenso del medico curante, il consenso informato sarà ottenuto dal paziente o dai parenti prossimi il prima possibile dopo l'identificazione del caso. Le misurazioni fisiologiche e la raccolta dei campioni inizieranno al momento dell'ingresso nello studio. Tre giorni dopo che il paziente ha soddisfatto i criteri per ALI/ARDS o all'ingresso nello studio (qualunque sia il successivo), verrà randomizzato a ricevere GM-CSF umano ricombinante (250 mcg/M2) o placebo, somministrato per via endovenosa lenta infusione una volta al giorno per 14 giorni.

Questo studio consentirà l'ingresso di pazienti che hanno soddisfatto i criteri per ALI/ARDS per un massimo di 7 giorni. Il trattamento verrà avviato dopo che i pazienti hanno soddisfatto i criteri per almeno 3 giorni. Il trattamento con GM-CSF può dimostrarsi sicuro ed efficace entro i primi 1-2 giorni dal danno polmonare. Tuttavia, il presente studio non affronterà tale questione. È improbabile che l'opportunità di migliorare l'esito venga persa ritardando la terapia fino a 3 giorni (sulla base dei meccanismi proposti attraverso i quali GM-CSF potrebbe beneficiare questa popolazione di pazienti). Allo stesso modo, la decisione di trattare per 14 giorni consentirà di migliorare l'esito nei pazienti con ARDS non risolta riducendo l'incidenza di polmonite associata al ventilatore e diminuendo la fibroproliferazione patologica.

L'endpoint primario per questo studio sarà la durata della ventilazione meccanica. Ulteriori importanti endpoint includeranno i cambiamenti nella gravità degli squilibri fisiologici dello scambio di gas respiratori, l'insufficienza d'organo non respiratoria e l'incidenza di polmonite associata al ventilatore. Ulteriori valutazioni progettate per determinare il meccanismo di beneficio del trattamento con GM-CSF includeranno misure dell'integrità delle cellule epiteliali polmonari e misure della funzione dei macrofagi alveolari (cellule infiammatorie polmonari).