Randomizovaná studie GM-CSF u pacientů s ALI/ARDS

POZADÍ:

Respirační selhání způsobené ALI/ARDS zůstává hlavním zdravotním problémem, a to i přes významný pokrok v péči na jednotkách intenzivní péče a řízení ventilátorů. ALI/ARDS se vyznačuje nepřijatelně vysokou úmrtností i přes enormní výdaje na zdroje zdravotní péče. Přeživší čelí dlouhodobým následkům, které mohou ovlivnit kvalitu jejich života. Ke zlepšení časného přežití a snížení dlouhodobých následků tohoto syndromu jsou zapotřebí nové terapie. GM-CSF je přirozeně se vyskytující cytokin, který je přítomen v normálních plicích a hraje důležitou roli v plicní homeostáze. GM-CSF je nezbytný pro normální zrání a funkci alveolárních makrofágů (rezidentních zánětlivých buněk, které jsou zodpovědné za počáteční obranu proti pneumonii). Alveolární epiteliální buňky lemují povrch pro výměnu plynů v plicích. Akutní poškození plic a následné abnormální hojení je spojeno se zpožděnou opravou poškození epitelu po počátečním poranění. To pak může vést k plicní fibróze. GM-CSF má silné účinky na alveolární epiteliální buňky, podporuje proliferaci a omezuje smrt epiteliálních buněk. GM-CSF má tedy výraznou kombinaci aktivit, které z něj činí vynikajícího kandidáta pro terapeutickou intervenci u ALI/ARDS. Předběžné studie pro tento projekt ukazují, že GM-CSF může chránit experimentální zvířata před akutním poškozením plic, může snížit náchylnost k pneumonii a chrání před plicní fibrózou po akutním poškození plic. Existují rozsáhlé zkušenosti s podáváním rekombinantního lidského GM-CSF lidským pacientům (tento biologický přípravek je schválen FDA a byl dobře tolerován ve studiích zahrnujících kriticky nemocné pacienty). Tento projekt je založen na hypotéze, že podávání GM-CSF zlepší klinické výsledky u pacientů s ALI/ARDS.

DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:

Se souhlasem ošetřujícího lékaře bude co nejdříve po identifikaci případu získán informovaný souhlas od pacienta nebo jeho blízkého. Fyziologická měření a odběr vzorků začnou v době vstupu do studie. Tři dny poté, co pacient splnil kritéria pro ALI/ARDS nebo při vstupu do studie (podle toho, co nastane později), bude randomizován k podání rekombinantního lidského GM-CSF (250 mcg/M2) nebo placeba, podávaného pomalou intravenózní infuze jednou denně po dobu 14 dnů.

Tato studie umožní vstup pacientů, kteří splnili kritéria pro ALI/ARDS po dobu až 7 dnů. Léčba bude zahájena poté, co pacienti splňují kritéria po dobu alespoň 3 dnů. Léčba pomocí GM-CSF se může ukázat jako bezpečná a účinná během prvních 1-2 dnů po poškození plic. Tato studie se však touto otázkou nezabývá. Je nepravděpodobné, že příležitost ke zlepšení výsledku bude ztracena odložením terapie až o 3 dny (na základě navrhovaných mechanismů, kterými by GM-CSF mohl prospět této populaci pacientů). Podobně rozhodnutí o léčbě po dobu 14 dnů umožní lepší výsledek u pacientů s neřešícím ARDS snížením výskytu ventilátorové pneumonie a snížením patologické fibroproliferace.

Primárním cílovým parametrem pro tuto studii bude doba trvání mechanické ventilace. Další důležité koncové body budou zahrnovat změny v závažnosti fyziologických poruch výměny dýchacích plynů, nerespirační orgánové selhání a výskyt ventilátorové pneumonie. Další hodnocení navržená pro stanovení mechanismu přínosu léčby GM-CSF budou zahrnovat měření integrity plicních epiteliálních buněk a měření funkce alveolárních makrofágů (plicní zánětlivé buňky).