Et randomiseret forsøg med GM-CSF hos patienter med ALI/ARDS

BAGGRUND:

Åndedrætssvigt på grund af ALI/ARDS er fortsat et stort sundhedsproblem på trods af betydelige fremskridt inden for intensiv pleje og respiratorstyring. ALI/ARDS er karakteriseret ved uacceptabel høj dødelighed på trods af enorme udgifter til sundhedsressourcer. Overlevende står over for langsigtede konsekvenser, der kan påvirke deres livskvalitet. Nye behandlinger er nødvendige for at forbedre den tidlige overlevelse og for at mindske langsigtede følgesygdomme af dette syndrom. GM-CSF er et naturligt forekommende cytokin, der er til stede i den normale lunge, med vigtige roller i pulmonal homeostase. GM-CSF er afgørende for normal modning og funktion af alveolære makrofager (residente inflammatoriske celler, der er ansvarlige for indledende forsvar mod lungebetændelse). Alveolære epitelceller beklæder lungens gasudvekslingsoverflade. Akut lungeskade og efterfølgende unormal heling er forbundet med forsinket reparation af skader på epitelet efter den første skade. Dette kan derefter føre til lungefibrose. GM-CSF har potente virkninger på alveolære epitelceller, fremmer spredning og begrænser epitelcelledød. GM-CSF har således en karakteristisk kombination af aktiviteter, der gør den til en fremragende kandidat til en terapeutisk intervention i ALI/ARDS. Foreløbige undersøgelser for dette projekt viser, at GM-CSF kan beskytte forsøgsdyr mod akut lungeskade, kan mindske modtageligheden for lungebetændelse og er beskyttende mod lungefibrose efter akut lungeskade. Der er omfattende erfaring med administration af rekombinant human GM-CSF til humane patienter (denne biologiske er godkendt af FDA og er blevet veltolereret i forsøg med kritisk syge patienter). Dette projekt er baseret på hypotesen om, at administration af GM-CSF vil forbedre kliniske resultater for patienter med ALI/ARDS.

DESIGN FORTÆLLING:

Med samtykke fra den behandlende læge indhentes informeret samtykke fra patienten eller pårørende hurtigst muligt efter sagens identifikation. Fysiologiske målinger og prøveindsamling begynder på tidspunktet for indtræden i undersøgelsen. Tre dage efter, at patienten har opfyldt kriterierne for ALI/ARDS eller ved indtræden i undersøgelsen (alt efter hvad der er senere), vil han/hun blive randomiseret til at modtage rekombinant human GM-CSF (250 mcg/M2) eller placebo, administreret ved langsom intravenøs infusion én gang dagligt i 14 dage.

Denne undersøgelse vil tillade adgang for patienter, der har opfyldt kriterierne for ALI/ARDS, i op til 7 dage. Behandlingen påbegyndes, efter at patienterne har opfyldt kriterierne i mindst 3 dage. Behandling med GM-CSF kan vise sig både sikker og effektiv inden for de første 1-2 dage efter lungeskade. Denne undersøgelse vil dog ikke behandle dette spørgsmål. Det er usandsynligt, at muligheden for et forbedret resultat vil gå tabt ved at udsætte behandlingen i op til 3 dage (baseret på de foreslåede mekanismer, hvorved GM-CSF kan gavne denne patientpopulation). Tilsvarende vil beslutningen om at behandle i 14 dage give mulighed for et forbedret resultat hos patienter med ikke-resolverende ARDS ved at reducere forekomsten af ​​ventilator-associeret lungebetændelse og ved at reducere patologisk fibroproliferation.

Det primære endepunkt for denne undersøgelse vil være varigheden af ​​mekanisk ventilation. Yderligere vigtige endepunkter vil omfatte ændringer i sværhedsgraden af ​​fysiologiske forstyrrelser af respiratorisk gasudveksling, ikke-respiratorisk organsvigt og forekomst af respirator-associeret pneumoni. Yderligere vurderinger designet til at bestemme fordelemekanismen ved GM-CSF-behandling vil omfatte målinger af lungeepitelcellernes integritet og målinger af alveolær makrofag (lungeinflammatorisk celle) funktion.