Eine randomisierte Studie zu GM-CSF bei Patienten mit ALI/ARDS

HINTERGRUND:

Atemversagen aufgrund von ALI/ARDS bleibt ein großes Gesundheitsproblem, trotz erheblicher Fortschritte in der Intensivpflege und im Beatmungsmanagement. ALI/ARDS zeichnet sich durch eine inakzeptabel hohe Sterblichkeit trotz enormer Ausgaben für Gesundheitsressourcen aus. Überlebende müssen mit langfristigen Folgen rechnen, die ihre Lebensqualität beeinträchtigen können. Neue Therapien sind erforderlich, um das frühe Überleben zu verbessern und die Langzeitfolgen dieses Syndroms zu verringern. GM-CSF ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das in der normalen Lunge vorhanden ist und eine wichtige Rolle bei der Lungenhomöostase spielt. GM-CSF ist für die normale Reifung und Funktion von Alveolarmakrophagen (residente Entzündungszellen, die für die anfängliche Abwehr einer Lungenentzündung verantwortlich sind) unerlässlich. Alveolarepithelzellen kleiden die Gasaustauschfläche der Lunge aus. Akute Lungenverletzungen und die anschließende abnormale Heilung sind mit einer verzögerten Reparatur von Schäden am Epithel nach der anfänglichen Verletzung verbunden. Dies kann dann zu einer Lungenfibrose führen. GM-CSF hat starke Auswirkungen auf Alveolarepithelzellen, indem es die Proliferation fördert und den Tod von Epithelzellen begrenzt. Somit verfügt GM-CSF über eine besondere Kombination von Aktivitäten, die es zu einem hervorragenden Kandidaten für eine therapeutische Intervention bei ALI/ARDS machen. Vorläufige Studien für dieses Projekt zeigen, dass GM-CSF Versuchstiere vor akuten Lungenschäden schützen kann, die Anfälligkeit für Lungenentzündungen verringern kann und vor Lungenfibrose nach akuten Lungenschäden schützt. Es liegen umfangreiche Erfahrungen mit der Verabreichung von rekombinantem humanem GM-CSF an menschliche Patienten vor (dieses Biologikum ist von der FDA zugelassen und wurde in Studien mit kritisch kranken Patienten gut vertragen). Dieses Projekt basiert auf der Hypothese, dass die Verabreichung von GM-CSF die klinischen Ergebnisse für Patienten mit ALI/ARDS verbessern wird.

DESIGN-NARRATIVE:

Mit Zustimmung des behandelnden Arztes wird so bald wie möglich nach der Identifizierung des Falles eine Einverständniserklärung des Patienten oder seiner nächsten Angehörigen eingeholt. Physiologische Messungen und Probenentnahme beginnen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie. Drei Tage, nachdem der Patient die Kriterien für ALI/ARDS erfüllt hat, oder bei Eintritt in die Studie (je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt), wird er/sie randomisiert und erhält rekombinantes humanes GM-CSF (250 µg/m2) oder Placebo, das langsam intravenös verabreicht wird Infusion einmal täglich für 14 Tage.

Diese Studie ermöglicht die Aufnahme von Patienten, die die Kriterien für ALI/ARDS für bis zu 7 Tage erfüllt haben. Die Behandlung wird eingeleitet, nachdem die Patienten die Kriterien mindestens 3 Tage lang erfüllt haben. Die Behandlung mit GM-CSF kann sich innerhalb der ersten 1–2 Tage nach der Lungenverletzung als sicher und wirksam erweisen. Die vorliegende Studie geht jedoch nicht auf diese Frage ein. Es ist unwahrscheinlich, dass die Chance auf ein besseres Ergebnis durch eine Verzögerung der Therapie um bis zu drei Tage verloren geht (basierend auf den vorgeschlagenen Mechanismen, durch die GM-CSF dieser Patientengruppe zugute kommen könnte). Ebenso wird die Entscheidung für eine 14-tägige Behandlung ein verbessertes Ergebnis bei Patienten mit nicht abklingendem ARDS ermöglichen, indem die Inzidenz beatmungsassoziierter Pneumonien verringert und die pathologische Fibroproliferation verringert wird.

Der primäre Endpunkt dieser Studie wird die Dauer der mechanischen Beatmung sein. Zu den weiteren wichtigen Endpunkten gehören Veränderungen im Schweregrad physiologischer Störungen des Atemgasaustauschs, das Versagen nichtrespiratorischer Organe und das Auftreten beatmungsbedingter Pneumonien. Zusätzliche Untersuchungen zur Bestimmung des Nutzenmechanismus der GM-CSF-Behandlung umfassen Messungen der Integrität der Lungenepithelzellen und Messungen der Alveolarmakrophagenfunktion (Lungenentzündungszellen).