Eficacia de la terapia con inmunoglobulina intravenosa en dosis altas para la hiperbilirrubinemia debida a enfermedad hemolítica Rh

La anemia hemolítica por aloinmunización Rh se caracteriza por la hemólisis de los glóbulos rojos fetales Rh (D) causada por la acción de los anticuerpos maternos anti Rh (D) en la circulación fetal.

La enfermedad hemolítica perinatal por aloinmunización Rh está casi extinta en todo el mundo. La administración de Inmunoglobulina Humana Específica previene el proceso de sensibilización y cuando se introduce en la atención perinatal de la mujer embarazada, reduce la incidencia de casos de aloinmunización Rh.

Lamentablemente, Brasil no cuenta con políticas efectivas orientadas a la reducción de la enfermedad hemolítica perinatal y sus consecuencias, por lo que la incidencia de esta condición sigue siendo alta.

El tratamiento convencional incluye fototerapia y exanguinotransfusión. Las ventajas de la exanguinotransfusión en la enfermedad hemolítica Rh están bien definidas pero sus riesgos siguen siendo elevados y las tasas de mortalidad relacionadas con el procedimiento oscilan en torno al 2% y la morbimortalidad (trombocitopenia, trombosis de la vena porta, enterocolitis necrosante, trastornos metabólicos e infección ) alcanzan el 12%. El procedimiento requiere la disponibilidad de sangre compatible, un equipo con la formación adecuada en el procedimiento y una infraestructura de UTI neonatal preparada para evitar el ingreso de recién nacidos cuyas madres no pasaron por profilaxis.

El uso de inmunoglobulina asociada a la fototerapia puede reducir la necesidad de exanguinotransfusión, permitiendo así que los recién nacidos más sensibilizados reciban tratamiento y por lo tanto evitando daños neurológicos asociados a la enfermedad hemolítica.

Si se tiene en cuenta la alta incidencia de la enfermedad, las dificultades y los riesgos que implica una exanguinotransfusión, las dificultades para obtener sangre Rh negativa, se hace evidente la importancia de realizar estudios para comprobar la eficacia de la inmunoglobulina en estos casos. .

Objetivo General Determinar el efecto de la IVIG en la disminución de la incidencia y severidad de la ictericia hemolítica inmune neonatal debido a la enfermedad hemolítica Rh reduciendo la necesidad de exanguinotransfusión como objetivo principal en estos bebés.

Objetivos específicos

1. Para evaluar si la administración de inmunoglobulina en recién nacidos con hiperbilirrubinemia causada por anemia hemolítica Rh(D) por aloinmunización:

   1. Reduce la necesidad de fototerapia
   2. Reduce la duración del tratamiento de fototerapia
   3. Reduce la necesidad o el número de exanguinotransfusiones
   4. Reduce el tiempo de hospitalización
2. Evaluar el riesgo para aquellos pacientes que recibieron inmunoglobulina y los efectos secundarios durante su administración.
3. Evaluar la incidencia de anemia tardía y las secuelas de hiperbilirrubinemia (sordera, retraso en el desarrollo, colestasis y kernicterus) durante el primer año de vida.
4. Evaluar las subclases de Ig-G y la presencia de anticuerpos anti-HLA de células sanguíneas paternas en los grupos de recién nacidos estudiados y su relación con la respuesta clínica a la inmunoglobulina.

Metodología Este será un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego. Las madres serán abordadas durante el tratamiento prenatal, luego de ser diagnosticadas como portadoras de enfermedad hemolítica por aloinmunización Rh. Se presentará la investigación y se invitará a la madre/familia a participar en el estudio. El término del consentimiento informado se presentará a la madre/familia y se les dará un tiempo para decidir. Si son aceptados en el estudio recibirán un cuestionario sobre las cuestiones relacionadas con los posibles motivos de sensibilización.

Luego de obtener el consentimiento libre e informado de los padres, los recién nacidos sensibilizados serán aleatorizados en 2 grupos, en una proporción 1:1. El grupo de estudio recibirá Inmunoglobulina Humana (Immunoglobulin® - 50mg/ml) con una dosis de 500mg/kg, equivalente a 10ml/kg durante las 6 horas iniciales de vida, mediante infusión intravenosa durante 2 horas; el grupo control recibirá el mismo volumen en solución salina al 0,09%.

A todos los recién nacidos incluidos en el estudio se les otorgará un tratamiento complementario convencional que incluye la indicación de exanguinotransfusión y de fototerapia, según criterios específicos recomendados por la Academia Americana de Pediatría en 2004. Los criterios se aplican por igual a ambos grupos. El estudio será monitoreado individualmente y se permitirá interrumpirlo si ocurre algún efecto secundario importante como una reacción anafiláctica o si los resultados de un determinado grupo son significativamente mejores que los del otro antes de la inclusión de nuevos sujetos en la investigación. , según el tamaño de la muestra o en caso de que el fármaco no produzca los efectos beneficiosos deseados.

Un neonatólogo independiente, previamente elegido, comprobará los efectos secundarios indeseables y realizará un seguimiento parcial de los resultados del estudio. El informe de efectos indeseables se realizará para cada caso; se realizarán dos evaluaciones intermedias sobre los resultados de la investigación. El Comité de Ética en Investigación será informado de todo efecto no esperado o no deseado relacionado con el medicamento en estudio o de la necesidad de interrumpir la investigación.

Tamaño de la muestra :

El tamaño de muestra calculado, considerando una reducción del 30% en la indicación de exanguinotransfusión, con una significación estadística del 95% y poder de prueba del 80% fue de 90 recién nacidos. Un investigador se acercará a todas las mujeres embarazadas y/o padres/responsables de los bebés potencialmente elegibles para el estudio y les entregará un término de consentimiento.

Aleatorización y enmascaramiento La aleatorización se realizará dibujando bloques de diferentes tamaños. Para evitar que los profesionales sanitarios de la sala de recién nacidos sepan qué producto se está infundiendo a los recién nacidos (Inmunoglobulina o Solución Salina 0,9%) se prepararán en farmacia las jeringas con los volúmenes necesarios y se envolverán en papel de aluminio. El color de los productos es similar. Los recién nacidos serán monitoreados y seguidos clínicamente antes, durante y después de que los dos grupos reciban la infusión por igual. Todos los cambios clínicos, como la frecuencia cardíaca y respiratoria y la saturación de hemoglobina, se registrarán antes y después de la infusión en los dos grupos. Todos los recién nacidos, antes y después del procedimiento, serán sometidos a dosificación de Glucosa por método de tamizaje (Prueba de Azúcar en Sangre).

Tratamiento complementario

El tratamiento complementario se administrará y garantizará a todos los recién nacidos admitidos en el estudio y seguirá los protocolos a continuación:

Indicación de exanguinotransfusión

Se excluirán del estudio los bebés a los que estaría indicada una exanguinotransfusión al nacer. Las indicaciones para la exanguinotransfusión al nacer son:

• Bilirrubina en cordón umbilical superior o igual a 4 mg%
• Hidropesía fetal o insuficiencia cardíaca congestiva debido a anemia grave.

La exanguinotransfusión estará indicada a los siguientes recién nacidos después del nacimiento, de acuerdo con la literatura existente y que presenten las siguientes características:

• El nivel de bilirrubina está aumentando más de 0,5 mg/dl por hora a pesar de la fototerapia o
• Hiperbilirrubinemia, según directivas de la APP.

Indicación de Fototerapia

Todos los recién nacidos recibirán fototerapia a partir de las primeras 6 horas de vida. El procedimiento adoptado será la fototerapia triple colocada a 50 cm de distancia de los recién nacidos; la irradiación del dispositivo se medirá todos los días.

Indicación de transfusión de sangre:

Los recién nacidos que presenten las condiciones mencionadas a continuación serán indicados para recibir transfusión de sangre de caña al volumen de 15 ml/kg, de acuerdo con los siguientes criterios:

1. Hematócrito inferior al 25% con Coombs directo o indirecto positivo Hematocrito inferior al 21% con Coombs directo e indirecto negativo
2. Reticulocitos - menos del 1%
3. Nivel de hematocrito inferior al 30% acompañado de signos clínicos de anemia severa. Potenciales Evocados Auditivos A todos los recién nacidos involucrados en el estudio se les realizará una prueba de audición no invasiva, en el momento del alta hospitalaria o en la primera visita al ambulatorio para seguimiento. La aplicación de los potenciales evocados auditivos está indicada a todos los recién nacidos isoinmunizados y se realiza de forma rutinaria en el local donde se realiza el estudio.

Seguimiento después del alta hospitalaria Todos los recién nacidos serán seguidos en el Ambulatorio de Seguimiento hasta el primer año de vida, durante el cual se realizará el seguimiento laboratorial (Hematocrito/Coombs) así como el examen físico y neurológico completo. . Se utilizará el método Bayley para la evaluación neurológica, a realizar por un profesional capacitado al final del primer año de vida. Se registrará todo hecho relacionado con la evolución clínica durante el primer año de vida: presencia de colestasis, situación nutricional (evaluación) mediante z-score al momento del alta hospitalaria, al 6° mes y al final del primer año , en cuanto a peso, altura y perímetro de la cabeza, utilizando como estándar NCHS; ingreso hospitalario para transfusión de sangre u otros tratamientos, presencia de infección que pudiera estar relacionada con el uso de hemoderivados (hepatitis B y C, citomegalovirus).

Pruebas de Laboratorio Las pruebas de laboratorio se realizarán con base en muestras maternas, extraídas durante el período prenatal y en muestras del recién nacido, extraídas al nacer (sangre de cordón umbilical) ya través de punción de talón y extracción de 2 tubos capilares. Estos capilares se centrifugarán y la bilirrubina total se medirá con el medidor de bilirrubina B105, ERMA INC.). Los técnicos que realicen los exámenes no tendrán conocimiento del grupo asignado del paciente examinado.

1. Determinación de grupos sanguíneos ABO de la madre - prueba directa e inversa - técnica en vial con reactivos BIOTEST.
2. Determinación del grupo sanguíneo ABO del recién nacido -
3. Determinación del factor Rho (D) materno y fetal - Técnica en vial utilizando el suero fisiológico monoclonal anti-D y el control fisiológico BIOTEST Rh.
4. Investigación de anticuerpos irregulares P.A I - en fase de lectura inmediata, fase proteica a 37º - técnica en vial con reactivos BIOTEST y test de glóbulos rojos sensibilizados (control de Coombs) por BIOTEST
5. Identificación de Anticuerpos Irregulares - técnica realizada con reactivos en el vial albuminoso de Coombs y un Panel de hematíes fenotipados y hematíes sensibilizados ( Combs Control) por BIOTEST
6. Dosificación de anticuerpos irregulares en el suero materno con glóbulos rojos fenotipados del recién nacido
7. Investigación de IgG anti-A y anti-B en el suero sanguíneo de la madre aloinmunizada con Rh negativo y tipo de sangre "O" positivo.
8. Test directo de inmunoglobulina humana (Direct Coombs) en muestras del NB - técnica realizada en vial con reactivos BIOTEST.
9. Clasificación de las subclases de IgG - prueba inmunoenzimática (ELISA)
10. Investigación de anticuerpos anti-HLA contra células sanguíneas paternas.

Análisis de los datos:

Los datos se almacenarán en la hoja de trabajo adjunta y se analizarán mediante métodos estadísticos para comparar los resultados de los exámenes de laboratorio y la presencia o ausencia de exanguinotransfusión durante la estancia hospitalaria entre los niños que recibieron inmunoglobulina intravenosa y los que no. Estas pruebas tendrán en cuenta que la muestra ha sido aleatorizada en bloques. Las observaciones también se realizarán estratificando ambos grupos, de la siguiente manera: bebés prematuros, bebés no prematuros, bebés que recibieron transfusión intrauterina y los que no. Los datos serán examinados por el programa estadístico SPSS 13.0, utilizando las pruebas adecuadas para variables cuantitativas y binarias.