Effekten av högdos intravenös immunglobulinterapi för hyperbilirubinemi på grund av Rh hemolytisk sjukdom

Hemolytisk anemi på grund av Rh-alloimmunisering kännetecknas av hemolys av Rh (D) fostrets röda blodkroppar orsakad av verkan av anti-Rh (D) maternala antikroppar i fostrets cirkulation.

Den perinatala hemolytiska sjukdomen på grund av Rh-alloimmunisering är nästan utdöd över hela världen. Administrering av specifikt humant immunglobulin förhindrar sensibiliseringsprocessen och när det introduceras i den perinatala vården av gravida kvinnor, minskar det förekomsten av fall av Rh-alloimmunisering.

Tyvärr har Brasilien ingen effektiv policy inriktad på att minska den perinatala hemolytiska sjukdomen och dess konsekvenser och därför fortsätter förekomsten av detta tillstånd att vara hög.

Den konventionella behandlingen inkluderar fototerapi och utbytestransfusion. Fördelarna med utbytestransfusionen vid den Rh-hemolytiska sjukdomen är väl definierade men riskerna förblir höga och dödligheten relaterade till proceduren varierar runt 2 % och morbimortaliteten (trombocytopeni, trombos i portvenen, nekrotiserande enterokolit, metabola störningar och infektioner) ) nå 12 %. Förfarandet kräver tillgång till kompatibelt blod, ett team med lämplig utbildning i proceduren och en neonatal intensivvårdsinfrastruktur förberedd för att förhindra intagning av nyfödda vars mödrar inte genomgått profylax.

Användningen av immunglobulin i samband med fototerapi kan minska behovet av utbytestransfusion, vilket gör det möjligt för fler sensibiliserade nyfödda att få behandling och därför undviker neurologiska skador associerade med den hemolytiska sjukdomen.

Om man tar hänsyn till den höga förekomsten av sjukdomen, svårigheterna och riskerna med en utbytestransfusion, svårigheterna att få Rh-negativt blod, blir det tydligt att det är viktigt att genomföra studier för att bevisa immunglobulinets effektivitet i sådana fall .

Allmänt mål Att fastställa effekten av IVIG för att minska förekomsten och svårighetsgraden av neonatal immun hemolytisk gulsot på grund av Rh hemolytisk sjukdom, vilket minskar behovet av utbytestransfusion som ett primärt mål hos dessa spädbarn.

Specifika mål

1. För att bedöma om administrering av immunglobulin till nyfödda med hyperbilirubinemi orsakad av alloimmunisering Rh(D) hemolytisk anemi:

   1. Minskar behovet av fototerapi
   2. Minskar längden på fototerapibehandlingen
   3. Minskar behovet eller antalet utbytestransfusioner
   4. Minskar tiden för sjukhusvistelse
2. För att utvärdera risken för de patienter som fick immunglobulin och biverkningarna under administreringen.
3. Att utvärdera förekomsten av sen anemi och följderna av hyperbilirubinemi (dövhet, utvecklingsstörning, kolestas och kernicterus) under det första levnadsåret.
4. Att utvärdera Ig-G-underklasserna och förekomsten av anti-HLA-antikroppar från faderns blodkroppar i de studerade grupperna av nyfödda och deras samband med det kliniska svaret på immunglobulin.

Metod Detta kommer att vara en randomiserad och dubbelblind uppsats om kliniska prövningar. Mödrarna kommer att kontaktas under den prenatala behandlingen, efter att ha diagnostiserats som bärare av hemolytisk sjukdom på grund av Rh-alloimmunisering. Forskningen kommer att presenteras och mamman/familjen kommer att bjudas in att delta i studien. Villkoret för informerat samtycke kommer att presenteras för mamman/familjen och de kommer att få tid att bestämma sig. Om de accepteras i studien kommer de att få ett frågeformulär om frågor som är relaterade till möjliga orsaker till sensibilisering.

Efter att ha erhållit det fria och informerade samtycket från föräldrarna kommer de sensibiliserade nyfödda att randomiseras i 2 grupper, i en 1:1 proportion. Studiegruppen kommer att få humant immunglobulin (Immunoglobulin® - 50 mg/ml) med en dos på 500 mg/kg, motsvarande 10 ml/kg under de första 6 timmarna av livet, genom intravenös infusion under 2 timmar; kontrollgruppen kommer att få samma volym i saltlösning på 0,09 %.

Alla nyfödda som ingår i studien kommer att beviljas konventionell tilläggsbehandling som inkluderar indikationen utbytestransfusion och fototerapi, enligt specifika kriterier som rekommenderades av American Academy of Pediatrics 2004. Kriterierna gäller lika för båda grupperna. Studien kommer att övervakas individuellt och den kommer att tillåtas att avbrytas om någon viktig biverkning inträffar såsom anafylaktisk reaktion eller om resultaten för en given grupp är betydligt bättre än den andras resultat innan nya försökspersoner inkluderas i forskningen , beroende på storleken på provet eller om läkemedlet inte ger de önskade fördelaktiga effekterna.

En oberoende neonatolog, tidigare vald, kommer att kontrollera de oönskade biverkningarna och kommer delvis att övervaka resultaten av studien. Rapporten om oönskade effekter kommer att göras för varje fall; två mellanliggande utvärderingar av forskningsresultaten ska genomföras. Forskningsetikkommittén kommer att informeras om alla oväntade eller oönskade effekter relaterade till den medicin som studeras eller om behovet av att avbryta forskningen.

Provstorlek :

Den beräknade storleken på provet, med tanke på en minskning med 30 % på indikationen utbytestransfusion, med en statistisk signifikans på 95 % och teststyrka på 80 % var 90 nyfödda. En utredare kommer att kontakta alla gravida kvinnor och/eller föräldrar/ansvariga för de bebisar som potentiellt är kvalificerade för studien och han kommer att ge dem ett samtycke.

Randomisering och blindning Randomiseringen kommer att utföras genom att rita block av olika storlekar. För att undvika att vårdpersonalen i barnkammaren vet vilken produkt som infunderas i de nyfödda (immunoglobulin eller koksaltlösning 0,9%) kommer sprutorna med nödvändiga volymer att förberedas på apoteket och förpackas i aluminiumfolie. Färgen på produkterna är liknande. De nyfödda kommer att övervakas och följas upp kliniskt före, under och efter att de två grupperna har fått infusionen. Alla kliniska förändringar såsom hjärt- och andningsfrekvens och hemoglobinmättnad kommer att registreras före och efter infusionen i de två grupperna. Alla nyfödda, före och efter proceduren, kommer att underkastas glukosdoser genom screeningmetod (blodsockertest).

Kompletterande behandling

Den kompletterande behandlingen kommer att administreras och säkras till alla nyfödda som tas in i studien och kommer att följa protokollen nedan:

Indikation för utbytestransfusion

De spädbarn till vilka en utbytestransfusion vid födseln skulle vara indikerad kommer att uteslutas från studien. Indikationerna för utbytestransfusion vid födseln är:

• Bilirubin på navelsträngen över eller lika med 4 mg%
• Fetal hydrops eller kongestiv hjärtsvikt på grund av allvarlig anemi.

Utbytestransfusionen kommer att indikeras till följande nyfödda efter födseln, enligt befintlig litteratur och med följande egenskaper:

• Bilirubinnivån stiger över 0,5mg/dl per timme trots fototerapi eller
• Hyperbilirubinemi, enligt APP-direktiv.

Indikation på fototerapi

Alla nyfödda kommer att få fototerapi med början under de första 6 timmarna av livet. Den procedur som används kommer att vara trippelfototerapi placerad 50 cm från de nyfödda; enhetens irradians kommer att mätas varje dag.

Indikation för blodtransfusion:

De nyfödda som uppvisar de tillstånd som nämns nedan kommer att indikeras att få vassblodtransfusion med volymen 15 ml/kg, enligt kriterierna nedan:

1. Hematokritnivå under 25 % med positiva direkta eller indirekta Coombs Hematokritnivåer under 21 %, med negativa direkta och indirekta Coombs
2. Retikulocyter - mindre än 1%
3. Hematokritnivå under 30 % åtföljd av kliniska tecken på svår anemi. Auditivt framkallad potential Alla nyfödda som är inblandade i studien kommer att genomgå ett icke-invasivt hörseltest, vid utskrivning från sjukhuset eller vid första gången de går till ambulatoriet för uppföljning. Tillämpningen av den hörselframkallade potentialen är indicerad för alla isoimmuniserade nyfödda och utförs rutinmässigt på den lokal där studien äger rum.

Uppföljning efter utskrivning från sjukhus Alla nyfödda kommer att följas upp på Uppföljningsambulatoriet fram till första levnadsåret, då laboratorieuppföljningen kommer att göras (Hematocrit/Coombs) samt den fullständiga fysiska och neurologiska undersökningen . Bayley-metoden kommer att användas för neurologisk utvärdering, som ska utföras av en utbildad professionell i slutet av det första levnadsåret. Varje fakta relaterad till den kliniska utvecklingen under det första levnadsåret kommer att registreras: förekomst av kolestas, näringssituation (utvärdering) till z-poäng vid tidpunkten för sjukhusutskrivning, senast den 6:e månaden och i slutet av det första året , angående vikt, höjd och huvudomkrets, med NCHS som standard; sjukhusinläggning för blodtransfusion eller andra behandlingar, förekomst av infektion som kan vara relaterad till användningen av blodderivat (hepatit B och C, cytomegalovirus).

Laboratorietester Laboratorieundersökningarna kommer att utföras baserat på moderns prover, tagna under prenatalperioden och på prover av den nyfödda, tagna vid födseln (blod från navelsträngen) och genom hälpunktion och uttag av 2 kapillärrör. Dessa kapillärer kommer att centrifugeras och det totala bilirubinet kommer att mätas med Bilirubin Meter B105, ERMA INC.). Teknikerna för att utföra undersökningarna kommer inte att vara medvetna om den tilldelade gruppen av patienten som undersöks.

1. Bestämning av ABO-blodgrupper för moder- direkt och reverserande bevis- en teknik i flaskan med BIOTEST-reagenser.
2. Bestämning av ABO-blodgruppen hos den nyfödda -
3. Bestämning av maternell och foster Rho (D) faktor - Teknik i flaskan med anti-D monoklonal saltlösning och BIOTEST Rh kontroll saltlösning.
4. Forskning för oregelbundna antikroppar P.A I - i fasen av omedelbar avläsning, proteinfas vid 37º - teknik i flaskan med BIOTEST-reagenser och sensibiliserade röda blodkroppar (Coombs-kontroll) av BIOTEST
5. Identifiering av oregelbundna antikroppar - teknik utförd med reagens i den albuminösa Coombs-flaskan och en panel av fenotypade röda blodkroppar och sensibiliserade röda blodkroppar (Combs Control) av BIOTEST
6. Dosering av oregelbundna antikroppar i moderns serum med fenotypade röda blodkroppar hos den nyfödda
7. Forskning för anti-A och anti-B IgG i blodserumet från den Rh-negativa alloimmuniserade, blodgrupps "O"-positiva mamman.
8. Direkttest av humant immunglobulin (Direct Coombs) i prover av NB-tekniken utfört i en flaska med BIOTEST-reagens.
9. Klassificering av IgG-underklasser - immunoenzymatiskt test (ELISA)
10. Forskning för anti-HLA-antikroppar mot faderns blodkroppar.

Dataanalys:

Data kommer att lagras i det bifogade arbetsbladet och analyseras med statistiska metoder för att jämföra resultaten av laboratorieundersökningar och förekomsten eller frånvaron av utbytestransfusion under sjukhusvistelse bland de barn som fick intravenöst immunglobulin och de som inte fick det. Dessa tester kommer att ta hänsyn till att urvalet har randomiserats i block. Observationerna kommer också att utföras genom att stratifiera båda grupperna enligt följande: för tidigt födda barn, icke för tidigt födda barn, barn som genomgick intrauterustransfusion och de som inte gjorde det. Data kommer att undersökas av statistikprogrammet SPSS 13.0, med hjälp av lämpliga tester för kvantitativa och binära variabler.