Desarrollo de NIC5-15 en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

La evidencia epidemiológica reciente ha sugerido que la diabetes mellitus aumenta significativamente el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, independientemente de los factores de riesgo vascular. Además, se ha demostrado que incluso los pacientes que son simplemente resistentes a la insulina, sin diabetes manifiesta, comparten este riesgo elevado de desarrollar EA. A medida que se ha revelado el papel de la insulina como neuromodulador en el cerebro, se han sugerido varios mecanismos potenciales para la interacción de la diabetes o la resistencia a la insulina con la EA, como la disminución de la utilización de glucosa cortical, particularmente en el hipocampo y la corteza entorrinal; aumento del estrés oxidativo a través de la formación de productos finales de glicación avanzada; aumento de la fosforilación de Tau y formación de marañas neurofibrilares; y aumento de la agregación de beta-amiloide a través de la inhibición de la enzima que degrada la insulina. El tratamiento futuro de la EA podría involucrar manipulaciones farmacológicas y dietéticas de la regulación de la insulina y la glucosa.

NIC5-15 es una molécula única, pequeña y natural. Los estudios en animales y algunos ensayos en humanos han demostrado que NIC5-15 es seguro y un potente sensibilizador de la insulina en dosis equivalentes a 800-2000 mg por día. En estudios preclínicos a dosis superiores a las estudiadas previamente en ensayos clínicos, encontramos que NIC5-15 interfiere con la acumulación de beta amiloide, un paso importante en el desarrollo de la patología del Alzheimer. Estos datos sugieren que NIC5-15 puede ser un agente terapéutico razonable para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer por dos razones:

1. Es un inhibidor de secretasa que ahorra Notch.
2. Es potencialmente un sensibilizador de la insulina.

Sin embargo, se deben realizar estudios críticos de seguridad y eficacia en humanos. Esta aplicación propone llevar a cabo estos primeros estudios humanos críticos. El objetivo de los estudios contenidos en esta propuesta es establecer la seguridad y eficacia de NIC5-15 para el tratamiento de la EA. Los objetivos específicos de este estudio son:

Objetivo específico #1) Realizar un estudio de seguridad de dosis múltiples de NIC5-15 para establecer la seguridad en las dosis que parecen bloquear la acumulación de amiloide. Estos estudios caracterizarán el perfil de seguridad, la farmacocinética y la tolerabilidad.

Objetivo Específico #2) Llevar a cabo un estudio piloto de eficacia doble ciego controlado con placebo de NIC5-15 en pacientes con EA. Los objetivos de este estudio son:

A) Demostrar la viabilidad de una prueba en varios sitios que se utilizará para guiar el diseño de un esfuerzo mayor en el futuro. La demostración de viabilidad incluirá el examen de la tasa de acumulación, el reclutamiento general, la adherencia al protocolo, el cumplimiento de la medicación y la voluntad de completar un ensayo aleatorio y la falta de toxicidad a corto plazo.

B) Recopilar pruebas preliminares de eficacia en términos de medidas cognitivas y globales, así como resultados secundarios de eficacia de las actividades de la vida diaria, alteraciones del comportamiento y biomarcadores de EA.