Efecto de ITF2357 en la cicatrización de la mucosa en pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (CD)
Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar el efecto de ITF2357 en la cicatrización de la mucosa en pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave
Objetivos:
El objetivo principal del estudio fue determinar la capacidad de ITF2357, administrado por vía oral a la dosis de 50 mg b.i.d. durante 8 semanas consecutivas, para inducir la cicatrización completa de las ulceraciones de la mucosa del íleon y/o del colon, evaluadas por endoscopia, en pacientes con evidencia endoscópica y clínica de enfermedad de Crohn activa de moderada a grave no controlada con terapias convencionales.
Los objetivos secundarios del estudio fueron:
- evaluar el efecto de ITF2357 sobre la actividad de la enfermedad endoscópica evaluada mediante el índice de gravedad endoscópica de la enfermedad de Crohn (CDEIS) y la puntuación endoscópica simple de la enfermedad de Crohn (SES-CD);
- para evaluar el efecto de ITF2357 sobre la actividad clínica de la enfermedad, evaluada mediante el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI);
- evaluar la seguridad y tolerabilidad de ITF2357; para evaluar el perfil farmacocinético de ITF2357.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El estudio se llevó a cabo de acuerdo con un diseño de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en hasta 25 centros clínicos en Europa.
Los pacientes elegibles fueron asignados al azar a dos grupos de tratamiento paralelos (proporción de aleatorización 1:1) que recibieron ITF2357, como cápsula de gelatina dura para administración oral, a la dosis de 50 mg b.i.d. (dosis diaria total de 100 mg), o cápsulas de placebo correspondientes.
El tratamiento se administró de forma ambulatoria durante 8 semanas consecutivas, seguido de un seguimiento de 4 semanas.
Durante la selección, en el período de tratamiento de 8 semanas y en el período de seguimiento de 4 semanas, los pacientes asistieron a las visitas programadas, con evaluaciones físicas y de laboratorio, para monitorear la evolución de la enfermedad y la seguridad y tolerabilidad de ITF2357.
Se planeó realizar el estudio en hasta 80 pacientes de ambos sexos, con diagnóstico establecido de EC, que presentaban ulceraciones mayores a las aftosas en al menos uno de los cinco segmentos intestinales investigados endoscópicamente, desde el íleon hasta el recto, con evidencia endoscópica y clínica de enfermedad activa de moderada a grave, no controlada por el tratamiento continuo con terapias convencionales como 5-aminosalicilatos, esteroides o inmunosupresores.
El presente estudio ha sido diseñado para evaluar si el tratamiento a corto plazo (8 semanas) con ITF2357 oral puede inducir una mejoría de la enfermedad en una proporción sustancial de pacientes.
Su objetivo es evaluar si un tratamiento a corto plazo con ITF2357 durante 8 semanas, a la dosis seleccionada de 50 mg b.i.d., es capaz de inducir la curación de las lesiones de la mucosa, evaluadas endoscópicamente, en pacientes con evidencia clínica y endoscópica de enfermedad activa moderada a severa. La enfermedad de Crohn, no controlada por el tratamiento continuo con terapias convencionales como 5-aminosalicilatos, esteroides o inmunosupresores, no se abordó y el estudio se interrumpió prematuramente de acuerdo con la decisión del IDSMC (Comité de Monitoreo de Seguridad y Datos Independientes), basada en los resultados de la evaluación provisional análisis, que no demostró ningún beneficio de ITF2357 sobre el placebo en la tasa variable principal de pacientes que lograron una curación completa en la semana 8.
Tampoco hubo evidencia de beneficios en los pacientes tratados con ITF2357 en comparación con el placebo en los criterios de valoración secundarios de eficacia (tasa de remisión completa, tasa de remisión, respuesta endoscópica CDEIS, cambios desde el inicio de la puntuación CDEIS y la puntuación SES-CD, cambios desde el inicio de la puntuación CDAI , tasa de remisión de CDAI y tasa de respuesta de CDAI).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Assebroek, Bélgica, 8310
- AZ Sint Lucas Gastro-enterologie
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Bonheiden, Bélgica, 2820
- Imelda Hospital Gastro-enterology dept.
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Bruxelles, Bélgica, 1000
- CHU Saint-Pierre Médecine Interne
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Gent, Bélgica, 9000
- UZ Gent Gastro-enterologie 1K12IE
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Kortrijk, Bélgica, 8500
- AZ Groeninge (St-Niklaas) Gastro-enterologie
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Leuven, Bélgica, 3000
- University Hospital Gasthuisber
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Rozzano, Italia, 20089
- Divisione di Gatroenterologia Istituto Clinico Humanitas IRCCS in. Gastroenterology
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Amsterdam, Países Bajos, 1007 MB
- Vrije Universiteit (VU) Medisch Centrum Afdeling M.D.L.ziekten
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Amsterdam, Países Bajos, 1100 DD
- Academisch Medisch Centrum (AMC) Afdeling M.D.L. ziekten
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Leiden, Países Bajos, 2300 RC
- Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) Afdeling M.D.L. ziekten
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad: > 18 años
- Diagnóstico de EC, restablecido por endoscopia y/o radiografía y/o cirugía en los últimos 36 meses
- EC en fase activa desde al menos 2 semanas antes de la selección
- CDAI entre 220 y 450
- CDEIS > 8
- Ulceraciones mayores que úlceras aftosas en al menos 1 de los segmentos intestinales desde el íleon hasta el recto
- Si algún tratamiento en curso con corticosteroides (prednisona, prednisolona o budesonida), debe ser a una dosis equivalente o inferior a 30 mg/día de prednisona, o 9 mg de budesonida, y en uso durante al menos un mes y en un dosis estable durante al menos dos semanas antes de la inscripción del paciente
- Si hay algún tratamiento en curso con inmunosupresores (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato), debe estar en uso durante al menos 3 meses antes de la inscripción del paciente
- Si hay algún tratamiento en curso con 5-aminosalicilatos, debe estar en vigor durante al menos 4 semanas antes de la inscripción del paciente, a una dosis > 2 g
- Mujeres en edad fértil con pruebas de embarazo negativas
- Consentimiento informado por escrito firmado para participar en este ensayo.
Criterio de exclusión:
- Tratamiento en los 2 meses con anticuerpos anti-TNF-alfa y en los 3 meses previos con inhibidores de citocinas o fármacos experimentales
- Fracaso primario al tratamiento previo con anticuerpos anti-TNF-alfa-
- Obstrucción intestinal actual o cualquier condición que pueda predisponer a su desarrollo (p. estenosis intestinal no resuelta clínicamente significativa, adherencias o cualquier otra condición que pondría al paciente en riesgo de desarrollar una obstrucción intestinal manifiesta) o perforación intestinal o hemorragia GI significativa
- Cirugía esperada durante la duración del estudio
- Cualquier ostomía o resección intestinal extensa
- Pruebas serológicas anti-VHC y anti-VIH positivas y pruebas positivas para la replicación activa del VHB, p. HBV-DNA o HBsAg o HBeAg (a realizar en la selección)
- Otras infecciones virales clínicamente relevantes en curso (p. herpes zoster, Epstein-Barr, CMV), infecciones fúngicas sistémicas o antecedentes de infecciones bacterianas graves recurrentes
- Signos y síntomas de enfermedad renal, hepática, hematológica, endocrina, pulmonar, cardíaca, neurológica o cerebral grave, progresiva o no controlada
- Cualquier evidencia previa, independientemente de su gravedad, de enfermedad coronaria, anomalías del ritmo cardíaco o insuficiencia cardíaca congestiva
- Intervalo QTc > 450 ms en la evaluación previa al tratamiento
- Magnesio y potasio séricos por debajo del LLN en la evaluación previa al tratamiento
- Recuentos de plaquetas por debajo de 200 x 10^9/L en la evaluación previa al tratamiento
- Cualquier evidencia previa, independientemente de su gravedad, de deterioro de la función renal.
- Tratamiento concomitante inevitable con cualquier fármaco conocido por el riesgo potencial de causar Torsades de Pointes
- Presencia de un órgano trasplantado
- Antecedentes de cáncer con menos de 5 años de documentación de un estado libre de enfermedad
- Historia de la tuberculosis
- Intolerancia severa a la lactosa
- Mujeres embarazadas o lactantes
- Mujer en edad fértil sin utilizar un método anticonceptivo seguro
- Participación en un ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Placebo
Cápsulas de placebo orales equivalentes, administradas dos veces al día.
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El placebo se suministró en cápsulas a juego para administración oral con la misma apariencia exterior del fármaco del estudio y con el mismo esquema de dosificación (una cápsula por la mañana y otra por la noche)
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Experimental: ITF2357
Oral ITF2357 50 mg dos veces al día
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ITF2357 se administró como cápsulas de gelatina dura para administración oral a una dosis de 50 mg.
Las cápsulas se administraron de la siguiente manera: una cápsula por la mañana y otra por la noche.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes que lograron la cicatrización completa de las ulceraciones de la mucosa del íleon y/o del colon
Periodo de tiempo: En la semana 8
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El resultado se evalúa mediante endoscopia, en pacientes con evidencia endoscópica y clínica de enfermedad de Crohn activa de moderada a grave no controlada con terapias convencionales. La medida de resultado define la tasa de pacientes que logran la curación completa en la población ITT, es decir, la desaparición de la ulceración de la mucosa, obtenida con el tratamiento con ITF2357. |
En la semana 8
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes que lograron la remisión endoscópica completa (basado en la puntuación CDEIS)
Periodo de tiempo: En la semana 8
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CDEIS (Índice endoscópico de gravedad de la enfermedad de Crohn) es un índice para determinar la gravedad de la enfermedad de Crohn con localización endoscópica en el íleon y el colon; Un paciente se definió como "remisión totalmente endoscópica" si la puntuación CDEIS en la semana 8 era igual o inferior a tres puntos El puntaje CDEIS considera 4 parámetros, cada uno evaluado en 5 segmentos predefinidos del colon. La puntuación se puede calcular incluso en el caso de investigaciones incompletas, ya que los resultados de los segmentos individuales se dividen por el número de segmentos investigados. Escala de puntuación: < 3 remisión; 3 - 8 actividad endoscópica leve; 9 - 12 actividad endoscópica moderada; > 12 actividad endoscópica severa. Cuanto mayor es la puntuación, peor es la situación del paciente. |
En la semana 8
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Número de pacientes que lograron la remisión endoscópica (basado en la puntuación CDEIS)
Periodo de tiempo: En la semana 8
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CDEIS (Índice endoscópico de gravedad de la enfermedad de Crohn) es un índice para determinar la gravedad de la enfermedad de Crohn con localización endoscópica en el íleon y el colon; Un paciente se definió como "remisión endoscópica" si la puntuación CDEIS en la semana 8 era igual o inferior a seis puntos. El puntaje CDEIS considera 4 parámetros, cada uno evaluado en 5 segmentos predefinidos del colon). La puntuación se puede calcular incluso en el caso de investigaciones incompletas, ya que los resultados de los segmentos individuales se dividen por el número de segmentos investigados. Cuanto mayor es la puntuación, peor es la situación del paciente. Escala de puntuación: < 3 remisión; 3 - 8 actividad endoscópica leve; 9 - 12 actividad endoscópica moderada; > 12 actividad endoscópica severa. Un paciente se definió como "remisión endoscópica" si la puntuación CDEIS en la semana 8 era igual o inferior a seis puntos. |
En la semana 8
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Número de pacientes que lograron una respuesta endoscópica (basado en la puntuación CDEIS)
Periodo de tiempo: En la semana 8
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CDEIS (Índice endoscópico de gravedad de la enfermedad de Crohn) es un índice para determinar la gravedad de la enfermedad de Crohn con localización endoscópica en el íleon y el colon; Se consideró que un paciente estaba en "respuesta endoscópica" si el cambio en la puntuación CDEIS en la semana 8 frente al valor inicial era igual o superior a 4,5 puntos. El puntaje CDEIS considera 4 parámetros, cada uno evaluado en 5 segmentos predefinidos del colon). La puntuación se puede calcular incluso en el caso de investigaciones incompletas, ya que los resultados de los segmentos individuales se dividen por el número de segmentos investigados. Cuanto más alto es el puntaje, peor es la situación del paciente Escala de puntuación: < 3 remisión; 3 - 8 actividad endoscópica leve; 9 - 12 actividad endoscópica moderada; > 12 actividad endoscópica severa. Se consideró que un paciente estaba en "respuesta endoscópica" si el cambio en la puntuación CDEIS en la semana 8 frente al valor inicial era igual o superior a 4,5 puntos. |
En la semana 8
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Los cambios medios del índice endoscópico de gravedad de la enfermedad de Crohn (CDEIS) desde el inicio hasta la semana 8
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la semana 8
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CDEIS es un índice para determinar la gravedad endoscópica de la enfermedad de Crohn. Su puntaje considera 4 parámetros, cada uno evaluado en 5 segmentos predefinidos del colon (íleon, colon ascendente, colon transverso, colon descendente y asa sigmoidea y recto). Estos 4 parámetros son: ulceraciones profundas (12 si están presentes, 0 si no están = total 1); Ulceraciones superficiales (6 si están presentes, 0 si no están = total 2); Superficie afectada por enfermedad (mm/10 en EVA = = total 3); Superficie afectada por ulceraciones (mm/10 en EVA = total 4). Suma de Totales 1+2+3+4 =Total A Número de segmentos visualizados en parte o en su totalidad (de 1 a 5)= n Total A/n =Total B si estenosis ulcerada en algún segmento, sumar 3 =Total C Si no -Estenosis ulcerada en cualquier segmento, sumar 3= Total D Total B+C+D=CDEIS gran puntaje (min=0; max=NA) Puntuación de decodificación < 3 remisión; 3 - 8 actividad endoscópica leve; 9 - 12 actividad endoscópica moderada; > 12 actividad endoscópica severa. Cuanto mayor es la puntuación, peor es el estado del paciente. |
Desde el inicio hasta la semana 8
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Los cambios medios de la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD) desde el inicio hasta la semana 8
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la semana 8
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SES-CD es otro índice para determinar la gravedad endoscópica de la enfermedad de Crohn. Su puntaje considera 4 parámetros, cada uno evaluado en 5 segmentos predefinidos del colon (íleon, colon ascendente, colon transverso, colon descendente y asa sigmoidea y recto). Estos 4 parámetros son: ¿úlceras? 0: no; 1: aftoso (0,1-0,5 cm); 2: grandes (0,5-2 cm); 3: muy grande (>2 cm); Superficie afectada por la inflamación 0: 0% 1: <50% 2: 50-75% 3: >75% Superficie afectada por ulceraciones 0: 0%
0: No
Puntaje de decodificación 0 - 2 remisión 3 - 6 actividad endoscópica leve 7 - 15 actividad endoscópica moderada > 15 actividad endoscópica severa |
Desde el inicio hasta la semana 8
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Los cambios medios de la puntuación CDAI desde el inicio hasta la semana 4-8 de seguimiento
Periodo de tiempo: Semanas 4 y 8, y seguimiento al mes
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CDAI (Índice de actividad de la enfermedad de Crohn): se utiliza con frecuencia para evaluar la gravedad de la enfermedad. Da una puntuación que va de 0 a más de 600, basada en un diario de síntomas llevado por el paciente durante 7 días y otras mediciones como el peso y el hematocrito del paciente. Cuanto mayor es la puntuación, peor es la situación del paciente Un paciente se define como 'remitido' si la puntuación del CDAI es inferior a 150 puntos. Un paciente se define como "respondedor" si el cambio en la puntuación CDAI frente al valor inicial es mayor a 100 puntos |
Semanas 4 y 8, y seguimiento al mes
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Número de pacientes que logran la remisión (basado en la puntuación CDAI)
Periodo de tiempo: Semanas 4 y 8, y seguimiento al mes
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La "remisión" se define como la desaparición de los signos y síntomas de la enfermedad. CDAI (Índice de actividad de la enfermedad de Crohn): se utiliza con frecuencia para evaluar la gravedad de la enfermedad. Da una puntuación que va de 0 a más de 600, basada en un diario de síntomas llevado por el paciente durante 7 días y otras mediciones como el peso y el hematocrito del paciente. Cuanto mayor es la puntuación, peor es la situación del paciente Un paciente se define como 'remitido' si la puntuación del CDAI es inferior a 150 puntos. Un paciente se define como "respondedor" si el cambio en la puntuación CDAI frente al valor inicial es mayor a 100 puntos |
Semanas 4 y 8, y seguimiento al mes
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Número de pacientes que lograron la respuesta (basado en la puntuación CDAI)
Periodo de tiempo: Semanas 4 y 8, y seguimiento al mes
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"Respuesta" se define como la reacción a un estímulo oa un tratamiento, especialmente de forma favorable. CDAI (Índice de actividad de la enfermedad de Crohn): se utiliza con frecuencia para evaluar la gravedad de la enfermedad. Da una puntuación que va de 0 a más de 600, basada en un diario de síntomas llevado por el paciente durante 7 días y otras mediciones como el peso y el hematocrito del paciente. Cuanto mayor es la puntuación, peor es la situación del paciente. Un paciente se define como "remitido" si la puntuación del CDAI es inferior a 150 puntos. Un paciente se define como "respondedor" si el cambio en la puntuación CDAI frente al valor inicial es mayor a 100 puntos |
Semanas 4 y 8, y seguimiento al mes
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Número de pacientes con al menos un evento adverso relacionado con el tratamiento del estudio
Periodo de tiempo: En el período de pretratamiento (semana 0); En el período de tratamiento (Semana 1, Semana 2, Semana 4, Semana 6, Semana 8); En el período de seguimiento (1 mes)
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Los eventos adversos relacionados con el tratamiento son eventos adversos (AE) que ocurren durante un estudio de intervención y que seguramente están relacionados con la dosificación del tratamiento del estudio.
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En el período de pretratamiento (semana 0); En el período de tratamiento (Semana 1, Semana 2, Semana 4, Semana 6, Semana 8); En el período de seguimiento (1 mes)
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Niveles plasmáticos de ITF2357 antes de la dosis matutina de ITF2357
Periodo de tiempo: Predosis, semana 2, semana 4, semana 6
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Se evaluaron los niveles plasmáticos individuales de ITF2357 (antes de la dosis de la mañana) después de la administración oral repetida de ITF2357 (50 mg dos veces al día) en pacientes con enfermedad de Crohn.
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Predosis, semana 2, semana 4, semana 6
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Niveles plasmáticos del metabolito ITF2374 antes de la dosis matutina de ITF2357.
Periodo de tiempo: Predosis, semana 2, semana 4, semana 6
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Se evaluaron los niveles plasmáticos individuales del metabolito ITF2374 (antes de la dosis de la mañana) después de la administración oral repetida de ITF2357 (50 mg dos veces al día) en pacientes con enfermedad de Crohn.
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Predosis, semana 2, semana 4, semana 6
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Niveles plasmáticos del metabolito ITF2375 antes de la dosis matutina de ITF2357.
Periodo de tiempo: Pre dosis, semana 2, semana 4, semana 6.
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Se evaluaron los niveles plasmáticos individuales del metabolito ITF2375 (antes de la dosis de la mañana) después de la administración oral repetida de ITF2357 (50 mg dos veces al día) en pacientes con enfermedad de Crohn.
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Pre dosis, semana 2, semana 4, semana 6.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Paul Rutgeerts, MD, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Gastroenteritis
- Enfermedades intestinales
- Enfermedades inflamatorias del intestino
- Enfermedad de Crohn
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Inhibidores de histona desacetilasa
- Clorhidrato de givinostat
Otros números de identificación del estudio
- DSC/06/2357/23
- 2007-000189-19 (Número EudraCT)
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