Doxiciclina en Linfangioleiomiomatosis (LAM)

Resumen

Realizaremos un ensayo doble ciego controlado con placebo de 2 años de duración con doxiciclina en 40 pacientes con LAM. Los criterios de valoración principales serán el cambio en FEV1, otras medidas de eficacia, seguridad y dosis requeridas para suprimir la actividad de MMP. Después de la evaluación clínica, la función pulmonar, la caminata de ida y vuelta, la evaluación de la calidad de vida, los análisis de sangre, las MMP en suero y orina (denominada evaluación completa), además de la radiografía de tórax inicial, los pacientes serán aleatorizados para recibir doxiciclina 50 mg una vez al día o placebo. Los pacientes serán evaluados a las 2 semanas para una prueba de seguridad, cada 3 meses para evaluación clínica y espirometría ya los 12 y 24 meses para una evaluación completa. A los 3 meses se realizará una zimografía de orina para ver si las MMP están presentes en la orina a la dosis prescrita. La doxiciclina se aumentará a 100 mg dos veces al día tres meses después de que se haya realizado la zimografía de orina. Para evitar negar el tratamiento a aquellos que decaen rápidamente, un experto independiente (AET) evaluará a los pacientes que, en dos ocasiones, tengan una caída del FEV1 basal de 300 ml o una caída de la SaO2 en reposo del 3%. A los pacientes que reciban placebo se les dará la opción de doxiciclina según el protocolo. Aquellos que reciben doxiciclina la opción de continuar en el estudio o retirarse. Estos pacientes y los que se retiraron debido a neumotórax recurrente, aumento del derrame quiloso o angiomiolipoma sangrante se incluirán en un criterio de valoración de seguridad compuesto y se analizarán por intención de tratar. Los cálculos de potencia basados ​​en cohortes retrospectivas (Johnson y Tattersfield 1999) muestran que 20 pacientes por grupo darán una potencia del 80 % para detectar una diferencia de 70 ml/año en el FEV1 basándose en una DE asumida para una caída en el FEV1 de 75 ml/año. La pendiente media de las líneas de regresión para FEV1 y FVC, más el cambio de DLCO, la distancia recorrida en lanzadera y la calidad de vida en los grupos de doxiciclina y placebo se compararán mediante un análisis paramétrico o no paramétrico dependiendo de los datos, el tiempo hasta el punto final de seguridad compuesto mediante el análisis de Caplan-Meier. , complicaciones y eventos adversos por prueba de Chi Cuadrado.

1. Introducción

Linfangioleiomiomatosis La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad de los pulmones y los vasos linfáticos, que puede presentarse esporádicamente o en asociación con el complejo de esclerosis tuberosa (CET). La enfermedad es rara, ocurre en 1-2/millón de la población pero hasta en el 40% de las mujeres con CET LAM afecta casi exclusivamente a mujeres, generalmente desarrollándose antes de la menopausia. La enfermedad se caracteriza por cambio quístico pulmonar progresivo, neumotórax recurrente, colecciones pleurales quilosas y, en la mayoría de los casos, insuficiencia respiratoria progresiva. Las manifestaciones abdominales causadas por la obstrucción y dilatación de los linfáticos axiales incluyen linfadenopatía, masas linfáticas quísticas (linfangioleiomiomas), ascitis quilosa y angiomiolipoma (un tumor benigno). La supervivencia en LAM es del 70 al 90% a los 10 años, aunque es muy variable ya que se han descrito supervivientes a largo plazo. El diagnóstico se realiza mediante una combinación de características clínicas y tomografía computarizada o, en caso de duda, biopsia pulmonar. En pacientes con enfermedad rápidamente progresiva, se ha utilizado tratamiento hormonal (predominantemente progesterona), aunque no existe evidencia firme que apoye su uso. De lo contrario, el tratamiento se dirige a las complicaciones que incluyen neumotórax, colecciones quilosas y manifestaciones extrapulmonares. Actualmente, el único tratamiento para la LAM grave es el trasplante de pulmón (Johnson 2006). La identificación reciente de anomalías en los genes del complejo de esclerosis tuberosa (TSC) en LAM esporádica y asociada a TSC ha identificado una desregulación de la vía mTOR en LAM (Carsillo, Astrinidis et al. 2000; Sato, Seyama et al. 2002) y ha llevado a síntomas clínicos. ensayos de inhibidores de mTOR como la rapamicina en LAM y TSC. En el momento de redactar este informe, no se han informado, pero parecen prometedores.

Antecedentes y datos preliminares La destrucción quística del pulmón es el sello distintivo de la LAM pulmonar y, en general, provoca insuficiencia respiratoria durante un período de tiempo variable (Johnson 2006). La hiperactividad de las proteasas, incluidas la elastasa, la tripsina y las metaloproteinasas de matriz (MMP), es responsable de la destrucción del parénquima en el enfisema y otras enfermedades pulmonares. Las MMP son una familia de enzimas proteolíticas dependientes de zinc con actividades proteolíticas contra las proteínas de la matriz extracelular. Las MMP se sobreexpresan en enfermedades inflamatorias y neoplásicas donde, además de procesar la matriz extracelular, también tienen funciones en la metástasis, la angiogénesis, la activación y la inactivación del factor de crecimiento (Stamenkovic 2003). Las MMP -1, -2 y -9 están involucradas en la digestión secuencial de colágeno y gelatina y se expresan fuertemente en las paredes de los quistes donde se cree que contribuyen a la destrucción del parénquima en LAM (Matsui, Takeda et al. 2000). Además, las MMP pueden detectarse mediante zimografía de gelatina en la orina de pacientes con LAM, pero no en los controles. La doxiciclina es un antibiótico de tetraciclina de uso clínico común. Además de su acción antimicrobiana, inhibe la síntesis y la actividad de varias MMP e inhibe la proliferación de una variedad de tipos de células, incluido el músculo liso arterial, las células cancerosas y los sistemas modelo de cáncer (Bendeck, Conte et al. 2002; Duivenvoorden, Popovic et al. 2002; Onoda, Ono et al. 2004). En experimentos preliminares, hemos demostrado que las células primarias derivadas de LAM y de angiomiolipoma producen MMP-2 y -7 y que la expresión y proliferación de MMP en estas células es inhibida por la doxiciclina.

Datos clínicos preliminares de doxiciclina en LAM En un estudio abierto preliminar de doxiciclina (50 - 100 mg qds) en 10 pacientes con LAM, la doxiciclina mejoró la distancia de caminata de 6 minutos) y la puntuación de disnea de Borg (Glassberg et al. Datos presentados en la Conferencia Internacional de Investigación de la Fundación LAM, Cincinnati Ohio 2006). En un informe de un solo caso, Moses et al. observó una mejora en el FEV1 y la oxigenación durante el ejercicio en un paciente con LAM tratado con 100 mg de doxiciclina al día (Moses, Harper et al. 2006). En ambos casos, MMP-2 y -9 estaban inicialmente presentes en la orina del paciente y no se detectaron después del tratamiento con doxiciclina. En un estudio de 14 pacientes, se sabe que 100 mg dos veces al día de doxiciclina dan una concentración plasmática media de 4,41 µg/ml (rango 1,9-9,4 µg/ml)(Prall, Longo et al. 2002).

Cuestiones específicas en los ensayos clínicos de enfermedades huérfanas y justificación del diseño de los ensayos El estudio de las enfermedades huérfanas presenta desafíos específicos, específicamente el número limitado de pacientes disponibles, la amplia distribución geográfica y la baja prioridad para la financiación debido al escaso beneficio económico percibido. Los pacientes están bien informados sobre los desarrollos potenciales debido a los grupos de pacientes y la información basada en Internet (Tattersfield y Glassberg 2006) y pueden obtener tratamientos potenciales 'fuera de la etiqueta', lo que imposibilita los estudios de investigación definitivos. Como LAM es raro, se requieren cohortes extraídas de un área amplia para que los estudios alcancen el poder estadístico adecuado. Tenemos 15 años de experiencia en investigación de LAM y, según nuestra base de datos de LAM del Reino Unido, hay aproximadamente 120 pacientes en el Reino Unido. Actualmente estamos realizando un estudio abierto de Sirolimus en LAM y esclerosis tuberosa (TESSTAL, a Study of The Efficacy and Safety of Sirolimus (Rapamycin) Therapy for Renal Angiomyolipomas inpatients with Tuberous Sclerosis Complex And Sporadic Lymhangioleiomyomatosis). Esto incluyó a seis pacientes con LAM que encontramos bien motivados y que viajarán largas distancias para las visitas del estudio (incluidos Cornwall, Kent y Perth). A pesar de los efectos adversos conocidos de la rapamicina, seis de ocho pacientes elegibles (es decir, con LAM y angiomiolipoma) invitados participaron en el estudio. El protocolo de estudio actual se ha diseñado como un protocolo simple que incluye a la mayoría de los pacientes con LAM y tiene un seguimiento similar al de la atención clínica de rutina que esperamos facilite el reclutamiento. Además el protocolo es menos exigente que el del estudio TESSTAL. Como conocemos a la mayoría de los pacientes a través de nuestra base de datos o contactos clínicos, esperamos que el reclutamiento esté completo dentro de los seis meses.

Diseñar un estudio definitivo es difícil sin tener una estimación del tamaño probable del efecto, si este es grande, como sugiere el informe de un caso (Moses, Harper et al. 2006), se necesita una pequeña cantidad de pacientes. Si es pequeño como a priori parece más probable, se necesita un mayor número de pacientes que requieren la colaboración europea y una financiación considerablemente mayor. Por lo tanto, diseñamos un estudio piloto pragmático utilizando una sola población geográfica con un protocolo simple y económico que cumplirá varias funciones, específicamente para: (1) determinar la dosis óptima de doxiciclina necesaria para suprimir la producción de MMP. (2) definir el perfil de seguridad de la doxiciclina en LAM. (3) proporcionar evidencia de eficacia y tamaño del efecto. (4) proporcionar datos para ayudar a optimizar el diseño y la logística de ensayos futuros.

2 Propósitos/objetivos del estudio

Hipótesis La doxiciclina evitará la destrucción tisular dependiente de metaloproteinasas de matriz en la linfangioleiomiomatosis (LAM), preservando así la función pulmonar, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida.

Realizaremos un ensayo aleatorizado controlado con placebo de doxiciclina sobre la tasa de disminución de FEV1 durante dos años frente a un placebo equivalente. Este estudio:

1. determinar la dosis óptima de doxiciclina necesaria para suprimir la producción de MMP.
2. definir el perfil de seguridad de la doxiciclina en LAM.
3. proporcionar evidencia de la eficacia y el tamaño del efecto.
4. proporcionar datos para ayudar a optimizar el diseño y la logística de ensayos futuros.

Con los datos obtenidos, estaremos en una posición sólida para solicitar financiación europea para un ensayo a nivel europeo si aún fuera necesario.

3 Plan de investigación

Población de pacientes y reclutamiento

Cuarenta pacientes con LAM esporádica o TSC-LAM serán reclutados de la base de datos LAM del Reino Unido, referencias médicas, LAM Action (un grupo de pacientes para mujeres con LAM) y la Tuberous Sclerosis Association. Los pacientes serán contactados por correo por el investigador principal. Los posibles participantes recibirán una hoja de información preliminar y una hoja de respuesta para devolver por correo prepago. A aquellos que expresen un interés potencial en participar se les ofrecerá una entrevista cara a cara con uno de los médicos del estudio para evaluar la elegibilidad, responder preguntas, obtener detalles de todos los médicos involucrados en su atención y obtener el consentimiento por escrito antes de la inscripción. Anticipamos que el reclutamiento se completará dentro de los 12 meses posteriores al inicio del estudio.