Influencia de la rifampicina en la farmacocinética de la romidepsina en pacientes con cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres mayores de 18 años al momento de firmar el documento de consentimiento informado.
2. Comprender y firmar voluntariamente un documento de consentimiento informado antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
3. Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
4. Debe tener un diagnóstico de malignidad avanzada y debe haber fallado otras terapias disponibles consideradas estándar de atención para su enfermedad.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
6. Prueba de embarazo negativa en orina o suero en mujeres en edad fértil; y
7. Todas las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo de barrera eficaz (ya sea un dispositivo anticonceptivo intrauterino [IUCD] o un método de doble barrera que use condones o un diafragma más espermicida) durante el período de tratamiento y durante al menos 1 mes después. Los sujetos masculinos deben usar un método anticonceptivo de barrera durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después. Las mujeres deben evitar el uso de anticonceptivos que contengan estrógenos, ya que la romidepsina puede reducir la eficacia de los anticonceptivos que contienen estrógenos. Un ensayo de unión in vitro determinó que la romidepsina compite con el estradiol β por la unión a los receptores de estrógeno.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica significativa o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio.
2. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
3. Sujetos con enfermedad gastrointestinal significativa que pueda afectar la absorción del fármaco, como sujetos con antecedentes de enfermedad de Cohn, colectomía, gastrectomía, enfermedad celíaca u otras enfermedades con malabsorción conocida.
4. Potasio sérico < 3,8 mmol/L o magnesio sérico < 0,85 mmol/L (el magnesio se convierte en 2,1 mg/dl o 1,7 mEq/L) (las anomalías electrolíticas se pueden corregir con suplementos para cumplir con los criterios de inclusión).
5. Uso concomitante de fármacos que puedan provocar una prolongación significativa de la medición corregida del tiempo entre el inicio de la onda Q cardiaca y el final de la onda T (QTc).
6. Uso concomitante de inhibidores potentes del citocromo P 450 3A4 (CYP3A4) dentro de la primera semana de los medicamentos del ensayo.
7. Uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas posteriores a la medicación del ensayo.
8. Uso concomitante de warfarina terapéutica debido a una posible interacción farmacológica. Se permite el uso de una dosis baja de warfarina u otro anticoagulante para mantener la permeabilidad del puerto de acceso venoso y las cánulas.
9. Infección activa clínicamente significativa.
10. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C.

11. Función inadecuada de la médula ósea o de otros órganos como lo demuestra:

    • Hemoglobina < 9 g/dL (se permiten transfusiones y/o eritropoyetina);
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≤ 1,0 * 10^9 células/L [los sujetos con neutropenia (RAN 1-1,5) en función de su enfermedad pueden recibir apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)];
    • Recuento de plaquetas < 100 * 10^9 células/L o recuento de plaquetas < 75 * 10^9 células/L si se documenta afectación de la médula ósea;
    • Bilirrubina total > 1,5 * límite superior de la normalidad (ULN) o > 2,0 * ULN en presencia de metástasis hepáticas demostrables;
    • Aspartato transaminasa sérica/transaminasa glutámico oxalacética sérica (AST/SGOT) y alanina transaminasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALT/SGPT) > 1,5 * ULN o > 2,0 * ULN en presencia de metástasis hepáticas demostrables; o
    • Creatinina sérica > 2,0 * LSN;
12. Tratamiento previo de quimioterapia dentro de las 3 semanas previas al primer día de tratamiento con romidepsina (6 semanas para nitrosoureas) o tratamiento previo con un agente en investigación dentro de las 4 semanas previas al primer día de tratamiento con romidepsina.
13. Radioterapia previa dentro de las 4 semanas anteriores al primer día de tratamiento. Los sujetos que no se hayan recuperado por completo o cuya toxicidad aguda relacionada con la radioterapia previa no haya regresado a la línea de base no son elegibles.
14. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al estudio (día 1).
15. Uso concomitante de cualquier otra terapia contra el cáncer.
16. Uso concomitante de cualquier agente en investigación.
17. Exposición previa a la romidepsina (se permiten otros inhibidores de la histona desacetilasa [HDAC]).

18. Cualquier anomalía cardíaca conocida, como:

    • Medida larga congénita del tiempo entre el inicio de la onda Q y el final del síndrome de la onda T (QT);
    • Intervalo medio de la fórmula QTc (QTcF) > 450 mseg;
    • Un infarto de miocardio dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio;
    • Antecedentes de enfermedad de las arterias coronarias (CAD), por ejemplo, angina Canadian Class II-IV. Se debe realizar un estudio de imágenes de estrés para cualquier sujeto cuyo estado cardíaco sea incierto. Si es anormal, se debe completar una angiografía para definir si hay CAD presente o no.
    • Un electrocardiograma (ECG) registrado en la selección que muestre evidencia de isquemia cardíaca (descenso del ST de ≥ 2 mm, medido desde la línea isoeléctrica hasta el segmento ST). Se debe realizar un estudio de imágenes de estrés para cualquier sujeto cuyo estado cardíaco sea incierto. Si es anormal, se debe completar una angiografía para definir si hay CAD presente o no.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) que cumple con las definiciones de clase II a IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice F) y/o fracción de eyección < 40 % mediante exploración multigated (MUGA) o < 50 % mediante ecocardiograma y/o o resonancia magnética nuclear (RMN);
    • Antecedentes conocidos de taquicardia ventricular (TV) sostenida, fibrilación ventricular (VF), torsades de pointes o paro cardíaco, a menos que actualmente se trate con un desfibrilador automático implantable (AICD);
    • Cardiomegalia hipertrófica o miocardiopatía restrictiva por tratamiento previo u otras causas (en caso de duda, consulte los criterios de fracción de eyección anteriores);
    • Hipertensión no controlada, es decir, presión arterial (PA) de ≥ 160/95; o
    • Cualquier arritmia cardíaca que requiera medicación antiarrítmica.
19. Sujetos que están embarazadas o amamantando.