Influência da rifampicina na farmacocinética da romidepsina em pacientes com câncer avançado

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres com 18 anos de idade ou mais no momento da assinatura do documento de consentimento informado.
2. Entenda e assine voluntariamente um documento de consentimento informado antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
3. Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
4. Deve ter diagnóstico de malignidade avançada e deve ter falhado em outras terapias disponíveis consideradas padrão de tratamento para sua doença.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
6. Teste de gravidez de urina ou soro negativo em mulheres com potencial para engravidar; e
7. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz (seja um dispositivo anticoncepcional intrauterino [DIU] ou método de barreira dupla usando preservativos ou um diafragma mais espermicida) durante o período de tratamento e por pelo menos 1 mês depois. Indivíduos do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses depois disso. Indivíduos do sexo feminino devem evitar o uso de contraceptivos contendo estrogênio, uma vez que a romidepsina pode reduzir a eficácia dos contraceptivos contendo estrogênio. Um ensaio de ligação in vitro determinou que a romidepsina compete com o β-estradiol pela ligação aos receptores de estrogênio.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica significativa ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
2. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
3. Indivíduos com doença gastrointestinal significativa que pode prejudicar a absorção do medicamento, como indivíduos com histórico de doença de Cohn, colectomia, gastrectomia, doença celíaca ou outras doenças com má absorção conhecida.
4. Potássio sérico < 3,8 mmol/L ou magnésio sérico < 0,85 mmol/L (o magnésio se converte em 2,1 mg/dl ou 1,7 mEq/L) (as anormalidades eletrolíticas podem ser corrigidas com suplementação para atender aos critérios de inclusão).
5. Uso concomitante de medicamentos que podem causar prolongamento significativo da medição corrigida do tempo entre o início da onda Q cardíaca e o final da onda T (QTc).
6. Uso concomitante de inibidores fortes do citocromo P 450 3A4 (CYP3A4) dentro de 1 semana após os medicamentos em estudo.
7. Uso concomitante de indutores fortes do CYP3A4 dentro de 2 semanas de medicamentos em estudo.
8. Uso concomitante de varfarina terapêutica devido a uma potencial interação medicamentosa. É permitido o uso de uma dose baixa de varfarina ou outro anticoagulante para manter a desobstrução da porta de acesso venoso e das cânulas.
9. Infecção ativa clinicamente significativa.
10. Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), hepatite B ou hepatite C.

11. Medula óssea inadequada ou função de outro órgão, conforme evidenciado por:

    • Hemoglobina < 9 g/dL (transfusões e/ou eritropoietina são permitidas);
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≤ 1,0 * 10^9 células/L [indivíduos com neutropenia (ANC 1-1,5) em função de sua doença podem ser suportados com fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF)];
    • Contagem de plaquetas < 100 * 10^9 células/L ou contagem de plaquetas < 75 * 10^9 células/L se o envolvimento da doença da medula óssea for documentado;
    • Bilirrubina total > 1,5 * limite superior do normal (LSN) ou > 2,0 * LSN na presença de metástases hepáticas demonstráveis;
    • Aspartato transaminase sérica/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (AST/SGOT) e transaminase alanina/transaminase pirúvica glutâmica sérica (ALT/SGPT) > 1,5 * LSN ou > 2,0 * LSN na presença de metástases hepáticas demonstráveis; ou
    • Creatinina sérica > 2,0 * LSN;
12. Tratamento quimioterápico prévio dentro de 3 semanas antes do primeiro dia de tratamento com romidepsina (6 semanas para nitrosoureas) ou tratamento prévio com um agente experimental dentro de 4 semanas antes do primeiro dia de tratamento com romidepsina.
13. Radioterapia prévia dentro de 4 semanas antes do primeiro dia de tratamento. Indivíduos que não se recuperaram totalmente ou cuja toxicidade aguda relacionada à radioterapia anterior não retornou à linha de base são inelegíveis.
14. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após a entrada no estudo (dia 1).
15. Uso concomitante de qualquer outra terapia anticancerígena.
16. Uso concomitante de qualquer agente experimental.
17. Exposição prévia à romidepsina (outros inibidores da histona desacetilase [HDAC] são permitidos).

18. Quaisquer anormalidades cardíacas conhecidas, como:

    • Longa medida congênita do tempo entre o início da onda Q e o final da síndrome da onda T (QT);
    • Intervalo médio da fórmula QTc (QTcF) > 450 ms;
    • Um infarto do miocárdio dentro de 12 meses após a entrada no estudo;
    • Uma história de doença arterial coronariana (DAC), por exemplo, angina canadense Classe II-IV. Um estudo de imagem de estresse deve ser realizado para qualquer indivíduo cujo estado cardíaco seja incerto. Se anormal, uma angiografia deve ser concluída para definir se a DAC está ou não presente.
    • Um eletrocardiograma (ECG) registrado na triagem mostrando evidências de isquemia cardíaca (infradesnivelamento do segmento ST ≥ 2 mm, medido da linha isoelétrica ao segmento ST). Um estudo de imagem de estresse deve ser realizado para qualquer indivíduo cujo estado cardíaco seja incerto. Se anormal, uma angiografia deve ser concluída para definir se a DAC está ou não presente.
    • Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) que atende às definições de Classe II a IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice F) e/ou fração de ejeção < 40% por aquisição múltipla (MUGA) ou < 50% por ecocardiograma e/ ou imagiologia por ressonância magnética (MRI);
    • Uma história conhecida de taquicardia ventricular sustentada (TV), fibrilação ventricular (VF), torsades de pointes ou parada cardíaca, a menos que seja tratada atualmente com um desfibrilador cardioversor automático implantável (AICD);
    • Cardiomegalia hipertrófica ou cardiomiopatia restritiva de tratamento anterior ou outras causas (em caso de dúvida, consulte os critérios de fração de ejeção acima);
    • Hipertensão não controlada, ou seja, pressão arterial (PA) ≥ 160/95; ou
    • Qualquer arritmia cardíaca que exija medicação antiarrítmica.
19. Indivíduos que estão grávidas ou amamentando.