Terapia antirretroviral inmediata versus diferida en pacientes infectados por el VIH que presentan eventos agudos definitorios de sida (IDEAL)

Objetivos:

Comparar el inicio temprano versus diferido de la terapia de combinación antirretroviral que consta de tenofovir, emtricitabina y atazanavir/ritonavir en pacientes sin tratamiento previo que presentan una enfermedad aguda definitoria de SIDA, a saber, neumonía por pneumocystis (PCP) o encefalitis por toxoplasma gondii (TE).

El objetivo principal de este estudio es el siguiente:

Comparar las tasas de progresión clínica entre ambos grupos. La progresión se define como la muerte, todas las infecciones oportunistas (IO) nuevas o recurrentes y otros criterios de valoración clínicos de grado 4 (evaluados mediante tablas de toxicidad estandarizadas) dentro de las 24 semanas posteriores a la aleatorización.

Los objetivos secundarios de este estudio son:

• evaluar y comparar los días de hospitalización tras la finalización del tratamiento inicial de la OI entre ambos grupos.
• evaluar la incidencia del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (IRIS, definición ver Objetivos) en ambos grupos durante las primeras 24 semanas.
• evaluar y comparar la proporción de resultados virológicos en ambos grupos. El resultado virológico se evalúa mediante la carga viral plasmática del VIH-1 en la semana 24 (proporción de pacientes que alcanzan un nivel de ARN del VIH inferior a 50 copias/mL). Para la definición de falla virológica, ver más abajo.
• evaluar y comparar los cambios de frecuencia en el régimen de TAR por falta de eficacia o de toxicidad en ambos grupos.
• evaluar la calidad de vida (QOL) y la adherencia al régimen ARV en sujetos que inician tenofovir, emtricitabina y atazanavir/ritonavir en etapas tardías de la infección por VIH-1.

Diseño del estudio: estudio multicéntrico prospectivo, aleatorizado y abierto

Número de sujetos a aleatorizar:

105 pacientes por brazo (total de 210 pacientes planificados).

Población objetivo:

Adultos infectados por el VIH-1 sin tratamiento antirretroviral previo, que han desarrollado una infección oportunista aguda que define el SIDA, a saber, PCP o TE.

Duración del tratamiento:

24 semanas

Diagnóstico y principales criterios de elegibilidad:

Criterios clave de inclusión:

• Sujetos adultos (al menos 18 años) infectados por el VIH-1
• Pacientes infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo con antirretrovirales que han desarrollado un evento definitorio de SIDA agudo, a saber, PCP o TE (pueden inscribirse mujeres que reciben profilaxis previa de transmisión maternoinfantil)
• Pacientes que pueden tomar o recibir tratamiento antirretroviral y que pueden dar su consentimiento por escrito Criterios clave de exclusión
• Insuficiencia renal o CrCl por debajo de 60 ml/min
• Pacientes que no pueden iniciar TARV o con contraindicaciones actuales contra atazanavir/ritonavir
• Otros eventos definitorios de SIDA además de PCP o TE (excepciones ver más abajo)
• Embarazo/Mujeres en edad fértil que desean quedar embarazadas

Procedimientos de estudio/Frecuencia:

OI Diagnóstico, Detección, Aleatorización

• Los pacientes deben ser evaluados inmediatamente después de que se haya realizado el diagnóstico y se haya tomado la decisión de tratamiento para la OI, siempre que el médico personal del paciente considere posible el TAR y el paciente acepte ser incluido en el estudio (consentimiento por escrito).
• El médico tratante establecerá el diagnóstico de PCP y TE de acuerdo con el estándar de atención. No se requiere un diagnóstico definitivo (probado histológicamente) para ingresar al estudio. La decisión sobre el tratamiento específico de la OI también la toma el médico tratante de acuerdo con las pautas apropiadas.
• Las evaluaciones de detección incluyen antecedentes médicos, antecedentes sociales, examen físico, altura, peso, signos vitales y medicamentos concomitantes.
• Los parámetros sanguíneos deben ser evaluados por el laboratorio local y deben contener CBC (hemograma completo) con diferencial y recuento de plaquetas, bilirrubina, ALT, AST, LDH, yGT, creatinina sérica, electrolitos (sodio, potasio, cloruro), aclaramiento de creatinina calculado ( CrCl), análisis de orina y prueba de embarazo en suero (solo mujeres en edad fértil). Estos resultados deben estar disponibles antes de enviar el formulario de evaluación.
• Otras evaluaciones de detección incluyen el ARN del VIH-1, la prueba de resistencia del genotipo del VIH, el recuento de células T CD4/CD8, la serología para el anticuerpo contra la hepatitis C, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el antígeno criptococo, la proteína C reactiva y un ensayo de liberación de interferón gamma de células T ( TIGRA). Cabe destacar que no es necesario esperar los resultados de estos parámetros de detección adicionales.
• Se realizará un cuestionario que describirá el estado social y educativo y las razones para presentarse tarde durante la infección por VIH en la selección o el ingreso. También se requiere un cuestionario de calidad de vida (SF 36) en la selección o el ingreso.

Aleatorización, línea de base Antes de la primera aleatorización, cada centro participante recibirá medicamentos del estudio para el tratamiento de tres pacientes durante un mes. Dentro de las 24 horas posteriores al envío del formulario de selección, el investigador del centro recibirá una hoja de aleatorización con la decisión de cuándo iniciar el TAR ("inmediato" o "diferido"). El día de recepción de la hoja de aleatorización se definirá como visita de referencia. Brazo inmediato: el TAR debe iniciarse lo antes posible pero a más tardar 3 días después del inicio del tratamiento de la OI. Brazo diferido: el TAR debe iniciarse después de completar el tratamiento de OI, que se logra como mínimo el día 21 para PCP y el día 28 para TE. El TAR debe iniciarse a más tardar 6 semanas después del inicio del tratamiento para la OI.

Procedimientos de seguimiento

• Semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24 o Visita de interrupción temprana del fármaco del estudio Las evaluaciones incluyen un examen físico dirigido por los síntomas, peso, signos vitales, medicamentos concomitantes, eventos adversos, ARN del VIH-1, recuento de CD4, CBC con diferencial y recuento de plaquetas, ALT, AST, LDH, bilirrubina, gGT, creatinina sérica, electrolitos, CrCl calculado.
• Las evaluaciones adicionales de la semana 12, 24 o de la visita de interrupción temprana del fármaco del estudio incluyen la conservación de una muestra de plasma para el análisis del genotipo/fenotipo del VIH en centros seleccionados. A los sujetos que dieron positivo en HBsAg en la selección se les medirá el ADN del VHB y la serología del VHB en estas visitas.
• Si el sujeto interrumpe el fármaco del estudio antes de la semana 24, se le pedirá que regrese a la clínica dentro de las 72 horas posteriores a la suspensión del fármaco del estudio para una visita de interrupción temprana del fármaco del estudio. Todas las evaluaciones de la semana 24 se realizarán en esta visita.
• Las evaluaciones de resistencia al VIH se realizarán en pacientes que no alcancen niveles plasmáticos de ARN del VIH 1 de < 400 copias/mL en la semana 24, que alcancen niveles plasmáticos de ARN del VIH 1 de < 400 copias/mL en al menos una ocasión y que luego tengan al menos menos dos niveles consecutivos de ARN del VIH 1 en plasma > 400 copias/mL, o para sujetos que suspendieron los medicamentos del estudio antes de la semana 24 y tienen > 400 copias/mL de ARN del VIH 1 en su última visita al estudio antes de suspender los medicamentos del estudio.
• Las evaluaciones adicionales de las semanas 12 y 24 incluyen un cuestionario de cumplimiento del paciente y un cuestionario de calidad de vida (SF 36).

Producto de prueba, dosis y modo de administración:

Cápsulas de atazanavir con 300 mg y comprimidos de ritonavir con 100 mg, cada uno para tomar QD con una comida. La columna vertebral de NRTI elegida por el médico tratante es preferiblemente la combinación de tabletas de emtricitabina y tenofovir DF.

Criterios de evaluación: Punto final primario:

Progresión clínica (muerte, todas las OI nuevas o recidivantes, otro punto final clínico de grado 4) dentro de las 24 semanas. Para eventos G4 se utilizarán tablas de clasificación de toxicidad estandarizadas. Para anomalías que no se encuentran en las tablas de toxicidad, un evento de grado 4 se definirá como potencialmente mortal (limitación extrema en la actividad, asistencia significativa requerida; intervención médica/terapia significativa requerida, hospitalización o cuidado de hospicio probable). Los pacientes que abandonan la observación del estudio antes del final de la semana 12 se cuentan como progresión clínica.

Criterios de valoración secundarios

• Días de hospitalización tras finalizar el tratamiento de la OI
• Incidencia del síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS, por sus siglas en inglés) según lo juzgado por el investigador del sitio (para las definiciones, consulte a continuación) en comparación en los dos grupos durante las primeras 24 semanas.
• Resultado virológico en la semana 24 (proporción de pacientes que lograron ARN del VIH < 400 (<50 copias/mL).
• Proporción de pacientes con cambios en el régimen ARV por falta de eficacia o toxicidad
• evaluar y comparar la proporción de resultados inmunológicos en ambos grupos.
• Calidad de vida (QOL), incluida la QOL general autoinformada en la semana 24

Métodos de estadística:

Se utilizarán métodos descriptivos tabulares y/o gráficos para resumir y explorar los resultados. Las variables continuas se resumirán por media, desviación estándar, mínimo, percentiles 25, 50 (mediana), 75 y máximo. El recuento y el porcentaje de sujetos resumirán las variables categóricas. Se aplicarán las transformaciones apropiadas (p. ej., log10 para el ARN del VIH-1). Se calcularán los intervalos de confianza apropiados (bilateral; 95 %) para los cambios en los criterios de valoración principales. También se pueden realizar pruebas de significancia apropiadas.

Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con las pautas de Buenas Prácticas Clínicas (BPC), incluido el archivo de documentos esenciales.