急性エイズを定義する事象を呈する HIV 感染患者における抗レトロウイルス療法の即時療法と延期療法 (IDEAL)

目的:

急性エイズ定義疾患、すなわちニューモシスチス肺炎（PCP）またはトキソプラズマ・ゴンディ脳炎（TE）を呈する未治療患者における、テノホビル、エムトリシタビンおよびアタザナビル/リトナビルからなる抗レトロウイルス併用療法の早期開始と延期の開始を比較する。

この研究の主な目的は次のとおりです。

両グループ間の臨床進行速度を比較するため。 進行は、無作為化後 24 週間以内の死亡、すべての新規/再発日和見感染症 (OI)、およびその他のグレード 4 の臨床エンドポイント (標準化された毒性表によって評価) として定義されます。

この研究の二次的な目的は次のとおりです。

• 両グループ間で最初の OI 治療完了後の入院日数を評価し、比較します。
• 最初の 24 週間における両グループの免疫再構成炎症症候群 (IRIS、定義は「目的」を参照) の発生率を評価します。
• 両グループのウイルス学的結果の割合を評価し、比較する。 ウイルス学的転帰は、24 週目の HIV-1 血漿ウイルス量 (50 コピー/mL 未満の HIV RNA を達成した患者の割合) によって評価されます。 ウイルス学的失敗の定義については、以下を参照してください。
• 両方のグループにおける有効性または毒性の欠如について、ARTレジメンの頻度の変化を評価および比較する。
• HIV-1感染の後期段階でテノホビル、エムトリシタビン、アタザナビル/リトナビルを開始した被験者の生活の質（QOL）とARVレジメンの順守を評価する。

研究デザイン: 前向き、無作為化、非盲検多施設研究

ランダム化する被験者の数:

各アームあたり 105 人の患者 (合計 210 人の患者を計画)。

ターゲット層：

ART未治療のHIV-1感染成人で、急性エイズを定義する日和見感染、すなわちPCPまたはTEを発症した成人。

治療期間:

24週間

診断と主な適格基準:

主な包含基準:

• 成人（18歳以上）のHIV-1感染者
• 急性AIDS定義事象、すなわちPCPまたはTEを発症した抗レトロウイルス未治療のHIV-1感染患者（事前にMTCT予防を受けている女性も登録できる）
• 抗レトロウイルス薬による治療を受けることができ、書面による同意を得ることができる患者 主な除外基準
• 腎不全または CrCl が 60 mL/min 未満
• ARTを開始できない患者、またはアタザナビル/リトナビルに対して現在禁忌がある患者
• PCP または TE 以外のエイズを定義するイベント (例外は下記を参照)
• 妊娠中・妊娠を希望する妊娠可能な女性

学習手順/頻度:

OI の診断、スクリーニング、ランダム化

• 患者の主治医がARTが可能であると判断し、患者が研究に参加することに同意した場合（書面による同意）、診断とOI治療の決定後、患者はただちにスクリーニングを受ける必要がある。
• PCP と TE の両方の診断は、治療する医師による標準治療に従って確立されます。 研究への参加には確定診断（組織学的に証明された）は必要ありません。 OI の具体的な治療の決定も、適切なガイドラインに従って治療医師によって行われます。
• スクリーニング評価には、病歴、社会的背景、身体検査、身長、体重、バイタルサイン、および併用薬が含まれます。
• 血液パラメータは地元の検査機関によって評価される必要があり、差分および血小板数を含む CBC (全血球計算)、ビリルビン、ALT、AST、LDH、yGT、血清クレアチニン、電解質 (ナトリウム、カリウム、塩化物)、計算されたクレアチニン クリアランス ( CrCl）、尿検査、および血清妊娠検査（妊娠の可能性のある女性のみ）。 これらの結果は、評価フォームを送信する前に入手できる必要があります。
• さらなるスクリーニング評価には、HIV-1 RNA、遺伝子型 HIV 耐性検査、CD4/CD8 T 細胞数、C 型肝炎抗体の血清学、B 型肝炎表面抗原 (HBsAg)、クリプトコッカス抗原、CRP、および T 細胞インターフェロン ガンマ放出アッセイが含まれます (ティグラ）。 注目すべきことに、これらのさらなるスクリーニングパラメータの結果を待つ必要はありません。
• 社会的および教育的状況と、HIV 感染中に遅刻した理由を説明するアンケートがスクリーニングまたは入場時に実施されます。 スクリーニングまたはエントリー時に QoL アンケート (SF 36) も必要です。

ランダム化、ベースライン 最初のランダム化の前に、すべての参加施設は 3 人の患者を治療するための治験薬を 1 か月間投与します。 スクリーニングフォームの送信後 24 時間以内に、施設調査員は、ART をいつ開始するか (「即時」または「延期」) を決定するランダム化シートを受け取ります。 ランダム化シートを受け取った日がベースライン訪問として定義されます。 即時群: ART はできるだけ早く、ただし OI 治療開始後 3 日以内に開始する必要があります。 延期群: ART は OI 治療の完了後に開始する必要があり、PCP の場合は早くても 21 日目、TE の場合は 28 日目に完了します。 ART は、OI 治療開始後 6 週間以内に開始する必要があります。

フォローアップ手順

• 4、8、12、16、20、24 週目、または早期の治験薬中止の来院評価には、症状に応じた身体検査、体重、バイタルサイン、併用薬、有害事象、HIV-1 RNA、CD4 数、分化および分化を伴う CBC が含まれます。血小板数、ALT、AST、LDH、ビリルビン、gGT、血清クレアチニン、電解質、計算されたCrCl。
• 追加の 12 週目、24 週目、または早期治験薬中止訪問評価には、選択された施設での HIV 遺伝子型/表現型分析用の血漿サンプルの保存が含まれます。 スクリーニング時にHBs抗原陽性だった対象は、これらの来院時にHBV DNAおよびHBV血清学的検査を受けることになる。
• 被験者が第２４週より前に治験薬を中止した場合、被験者は、治験薬中止後７２時間以内にクリニックに戻って、治験薬早期中止来院を受けるよう求められる。 第 24 週の評価はすべてこの訪問で実行されます。
• HIV 耐性評価は、24 週目の時点で血漿 HIV 1 RNA レベルが 400 コピー/mL 未満に達していない患者、少なくとも 1 回は血漿 HIV 1 RNA レベルが 400 コピー/mL 未満に達し、その後、 -少なくとも2回連続して血漿HIV 1 RNAレベルが400コピー/mLを超える被験者、または24週前に治験薬を中止し、治験薬中止前の最後の治験来院時にHIV 1 RNAが400コピー/mLを超える被験者。
• 追加の 12、24 週目の評価には、患者アドヒアランスアンケートおよび QoL アンケート (SF 36) が含まれます。

試験製品、用量、および投与方法:

300 mg のアタザナビル カプセルと 100 mg のリトナビル錠剤を、それぞれ食事とともに毎日服用します。 治療する医師によって選択されるNRTIバックボーンは、エムトリシタビンとテノホビルDF錠の組み合わせであることが好ましい。

評価基準: 主要エンドポイント:

24週間以内の臨床進行（死亡、新規または再発のOI、その他のグレード4の臨床エンドポイント）。 G4 イベントでは、標準化された毒性等級表が使用されます。 毒性表で見つからない異常については、グレード 4 のイベントは生命を脅かす可能性があるものとして定義されます (活動の極度の制限、重要な援助が必要、重要な医学的介入/治療が必要、入院またはホスピスケアの可能性が高い)。 12週が終わる前に研究観察から脱落した患者は臨床進行としてカウントされる。

二次エンドポイント

• OI治療終了後の入院日数
• 施設調査員によって判断された免疫再構成炎症症候群 (IRIS) の発生率 (定義については下記を参照)、最初の 24 週間における 2 つのグループの比較。
• 24週目のウイルス学的転帰（HIV RNA < 400（<50コピー/mL）を達成した患者の割合。
• 有効性の欠如または毒性のために ARV レジメンを変更した患者の割合
• 両方のグループの免疫学的結果の割合を評価し、比較します。
• 生活の質 (QOL)、24 週目の全体的な自己申告 QOL を含む

統計的手法:

結果を要約し調査するために、表および/またはグラフによる記述方法が使用されます。 連続変数は、平均、標準偏差、最小値、25 パーセンタイル、50 パーセンタイル (中央値)、75 パーセンタイルと最大値によって要約されます。 被験者の数とパーセントはカテゴリ変数を要約します。 適切な変換が適用されます (例: HIV-1 RNA の log10)。 主要エンドポイントの変化に対して、適切な信頼区間 (両側、95%) が計算されます。 適切な有意性検定も実行される場合があります。

この研究は、重要な文書のアーカイブを含む適正臨床基準 (GCP) のガイドラインに従って実施されます。