Sofortige versus verzögerte antiretrovirale Therapie bei HIV-infizierten Patienten mit akuten AIDS-definierenden Ereignissen (IDEAL)

Ziele:

Vergleich des frühen mit dem verzögerten Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie bestehend aus Tenofovir, Emtricitabin und Atazanavir/Ritonavir bei behandlungsnaiven Patienten, die an einer akuten AIDS-definierenden Krankheit leiden, nämlich Pneumocystis-Pneumonie (PCP) oder Toxoplasma-gondii-Enzephalitis (TE).

Das Hauptziel dieser Studie ist wie folgt:

Vergleich der klinischen Progressionsraten zwischen beiden Gruppen. Progression ist definiert als Tod, alle neuen/rezidivierenden opportunistischen Infektionen (OI) und andere klinische Endpunkte vom Grad 4 (bewertet anhand standardisierter Toxizitätstabellen) innerhalb von 24 Wochen nach der Randomisierung.

Die sekundären Ziele dieser Studie sind:

• um die Krankenhausaufenthaltstage nach Abschluss der ersten OI-Behandlung zwischen beiden Gruppen zu bewerten und zu vergleichen.
• um die Inzidenz des Immunrekonstitutions-Entzündungssyndroms (IRIS, Definition siehe Ziele) in beiden Gruppen während der ersten 24 Wochen zu bewerten.
• um den virologischen Outcome-Anteil in beiden Gruppen zu bewerten und zu vergleichen. Das virologische Ergebnis wird anhand der Viruslast im HIV-1-Plasma in Woche 24 beurteilt (Anteil der Patienten, die einen HIV-RNA-Wert von unter 50 Kopien/ml erreichen). Zur Definition des virologischen Versagens siehe unten.
• um die Häufigkeitsänderungen im ART-Regime hinsichtlich mangelnder Wirksamkeit oder Toxizität in beiden Gruppen zu bewerten und zu vergleichen.
• um die Lebensqualität (QOL) und die Einhaltung des ARV-Regimes bei Probanden zu bewerten, die in späten Stadien der HIV-1-Infektion mit Tenofovir, Emtricitabin und Atazanavir/Ritonavir beginnen.

Studiendesign: Prospektive, randomisierte, offene multizentrische Studie

Anzahl der zu randomisierenden Probanden:

105 Patienten pro Arm (insgesamt 210 Patienten geplant).

Zielbevölkerung:

ART-naive HIV-1-infizierte Erwachsene, die eine akute AIDS-definierende opportunistische Infektion entwickelt haben, nämlich PCP oder TE.

Dauer der Behandlung:

24 Wochen

Diagnose und Hauptzulassungskriterien:

Wichtige Einschlusskriterien:

• Erwachsene (mindestens 18 Jahre) HIV-1-infizierte Personen
• Antiretroviral-naive HIV-1-infizierte Patienten, bei denen ein akutes AIDS-definierendes Ereignis, nämlich PCP oder TE, aufgetreten ist (Frauen, die zuvor eine MTCT-Prophylaxe erhalten, können eingeschlossen werden)
• Patienten, die in der Lage sind, eine antiretrovirale Behandlung einzunehmen oder zu erhalten, und die in der Lage sind, eine schriftliche Einwilligung zu erteilen. Wichtige Ausschlusskriterien
• Nierenversagen oder CrCl unter 60 ml/min
• Patienten, die nicht in der Lage sind, eine ART einzuleiten oder aktuelle Kontraindikationen gegen Atazanavir/Ritonavir haben
• Andere AIDS-definierende Ereignisse als PCP oder TE (Ausnahmen siehe unten)
• Schwangerschaft/Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden möchten

Studienablauf/Häufigkeit:

OI-Diagnose, Screening, Randomisierung

• Patienten sollten unmittelbar nach der Diagnose und der Entscheidung für eine OI-Behandlung untersucht werden, sofern der Hausarzt des Patienten eine ART für möglich hält und der Patient der Aufnahme in die Studie zustimmt (schriftliche Einwilligung).
• Die Diagnose sowohl von PCP als auch von TE wird gemäß dem Behandlungsstandard des behandelnden Arztes gestellt. Eine definitive Diagnose (histologisch gesichert) ist für die Studienaufnahme nicht erforderlich. Auch die Entscheidung für eine konkrete Behandlung des OI obliegt dem behandelnden Arzt nach entsprechenden Leitlinien.
• Zu den Screening-Bewertungen gehören Krankengeschichte, sozialer Hintergrund, körperliche Untersuchung, Größe, Gewicht, Vitalfunktionen und Begleitmedikation.
• Die Blutparameter sollten vom örtlichen Labor beurteilt werden und sollten ein vollständiges Blutbild (CBC) mit Differential- und Thrombozytenzahl, Bilirubin, ALT, AST, LDH, yGT, Serumkreatinin, Elektrolyte (Natrium, Kalium, Chlorid) und die berechnete Kreatinin-Clearance enthalten ( CrCl), Urinanalyse und Serumschwangerschaftstest (nur Frauen im gebärfähigen Alter). Diese Ergebnisse müssen vor dem Absenden des Bewertungsformulars vorliegen.
• Weitere Screening-Untersuchungen umfassen HIV-1-RNA, Genotyp-HIV-Resistenztest, CD4/CD8-T-Zellzahl, Serologie für Hepatitis-C-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Kryptokokken-Antigen, CRP und einen T-Zell-Interferon-Gamma-Freisetzungstest ( TIGRA). Es ist zu beachten, dass es nicht nötig ist, auf die Ergebnisse dieser weiteren Screening-Parameter zu warten.
• Beim Screening oder bei der Einreise wird ein Fragebogen ausgefüllt, der den sozialen und Bildungsstatus sowie die Gründe für die verspätete Vorstellung während einer HIV-Infektion beschreibt. Beim Screening oder bei der Einreise ist außerdem ein Fragebogen zur Lebensqualität (SF 36) erforderlich.

Randomisierung, Baseline Vor der ersten Randomisierung erhält jedes teilnehmende Zentrum Studienmedikamente zur Behandlung von drei Patienten für einen Monat. Innerhalb von 24 Stunden nach Absenden des Screening-Formulars erhält der Standortforscher ein Randomisierungsblatt mit der Entscheidung, wann mit der ART begonnen werden soll („sofort“ oder „aufgeschoben“). Der Tag des Erhalts des Randomisierungsbogens wird als Basisbesuch definiert. Sofortiger Arm: ART sollte so schnell wie möglich, spätestens jedoch 3 Tage nach Beginn der OI-Behandlung eingeleitet werden. Aufgeschobener Arm: ART sollte nach Abschluss der OI-Behandlung eingeleitet werden, was bei PCP frühestens am 21. Tag und bei TE am 28. Tag erreicht wird. ART sollte spätestens 6 Wochen nach Beginn der OI-Behandlung begonnen werden.

Folgemaßnahmen

• Woche 4, 8, 12, 16, 20, 24 oder frühe Studienbesuche zum Absetzen des Arzneimittels umfassen eine symptomorientierte körperliche Untersuchung, Gewicht, Vitalfunktionen, Begleitmedikamente, unerwünschte Ereignisse, HIV-1-RNA, CD4-Anzahl, Blutbild mit Differentialdiagnose und Thrombozytenzahl, ALT, AST, LDH, Bilirubin, gGT, Serumkreatinin, Elektrolyte, berechnete CrCl.
• Zu den zusätzlichen Beurteilungen bei Besuchen in Woche 12, 24 oder bei vorzeitigem Studienabbruch gehört die Aufbewahrung einer Plasmaprobe für die Analyse des HIV-Genotyps/Phänotyps in ausgewählten Zentren. Bei Probanden, die beim Screening HBsAg-positiv waren, werden bei diesen Besuchen HBV-DNA und HBV-Serologie gemessen.
• Wenn der Proband das Studienmedikament vor Woche 24 absetzt, wird der Proband gebeten, innerhalb von 72 Stunden nach Absetzen des Studienmedikaments für einen Besuch zum vorzeitigen Absetzen des Studienmedikaments in die Klinik zurückzukehren. Bei diesem Besuch werden alle Beurteilungen der Woche 24 durchgeführt.
• HIV-Resistenzbewertungen werden bei Patienten durchgeführt, die in Woche 24 keine HIV-1-RNA-Plasmaspiegel von < 400 Kopien/ml erreichen, die mindestens einmal und später einen HIV-1-RNA-Plasmaspiegel von < 400 Kopien/ml erreichen mindestens zwei aufeinanderfolgende Plasma-HIV-1-RNA-Spiegel > 400 Kopien/ml oder für Probanden, die die Studienmedikamente vor Woche 24 absetzen und bei ihrem letzten Studienbesuch vor dem Absetzen der Studienmedikamente > 400 Kopien/ml HIV-1-RNA aufweisen.
• Zu den zusätzlichen Beurteilungen in Woche 12 und 24 gehören ein Fragebogen zur Patienteneinhaltung und ein Fragebogen zur Lebensqualität (SF 36).

Testprodukt, Dosis und Verabreichungsart:

Atazanavir-Kapseln mit 300 mg und Ritonavir-Tabletten mit 100 mg, jeweils einmal täglich zu einer Mahlzeit einzunehmen. Als NRTI-Grundgerüst wählt der behandelnde Arzt vorzugsweise die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovir DF-Tabletten.

Kriterien für die Bewertung: Primärer Endpunkt:

Klinische Progression (Tod, völlig neuer oder rezidivierender OI, anderer klinischer Endpunkt Grad 4) innerhalb von 24 Wochen. Für G4-Ereignisse werden standardisierte Toxizitätsbewertungstabellen verwendet. Bei Anomalien, die nicht in den Toxizitätstabellen zu finden sind, wird ein Ereignis vom Grad 4 als potenziell lebensbedrohlich definiert (extreme Einschränkung der Aktivität, erheblicher Hilfebedarf; erheblicher medizinischer Eingriff/Therapie erforderlich, Krankenhausaufenthalt oder Hospizpflege wahrscheinlich). Patienten, die die Studienbeobachtung vor Ende der 12. Woche abbrechen, werden als klinische Progression gewertet.

Sekundäre Endpunkte

• Krankenhausaufenthalt Tage nach Abschluss der OI-Behandlung
• Inzidenz des Immunrekonstitutions-Entzündungssyndroms (IRIS) nach Einschätzung des Prüfarztes (Definitionen siehe unten) im Vergleich in den beiden Gruppen während der ersten 24 Wochen.
• Virologisches Ergebnis in Woche 24 (Anteil der Patienten, die einen HIV-RNA-Wert < 400 (< 50 Kopien/ml) erreichen.
• Anteil der Patienten mit Änderungen des ARV-Regimes aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder Toxizität
• um den immunologischen Outcome-Anteil in beiden Gruppen zu bewerten und zu vergleichen.
• Lebensqualität (QOL), einschließlich der insgesamt selbst gemeldeten Lebensqualität in Woche 24

Statistische Methoden:

Zur Zusammenfassung und Erkundung der Ergebnisse werden tabellarische und/oder grafische Beschreibungsmethoden eingesetzt. Kontinuierliche Variablen werden nach Mittelwert, Standardabweichung, Minimum, 25., 50. (Median) und 75. Perzentil und Maximum zusammengefasst. Anzahl und Prozentsatz der Probanden fassen kategoriale Variablen zusammen. Geeignete Transformationen werden angewendet (z. B. log10 für HIV-1-RNA). Für Änderungen wichtiger Endpunkte werden geeignete Konfidenzintervalle (zweiseitig; 95 %) berechnet. Es können auch entsprechende Signifikanztests durchgeführt werden.

Diese Studie wird gemäß den Richtlinien der Good Clinical Practices (GCPs) durchgeführt, einschließlich der Archivierung wesentlicher Dokumente.