Terapia antiretrovirale immediata vs differita in pazienti con infezione da HIV che presentano eventi acuti che definiscono l'AIDS (IDEAL)

Obiettivi:

Confrontare l'inizio anticipato rispetto a quello differito della terapia di combinazione antiretrovirale composta da tenofovir, emtricitabina e atazanavir/ritonavir in pazienti naive al trattamento che presentano una malattia acuta che definisce l'AIDS, vale a dire la polmonite da pneumocystis (PCP) o l'encefalite da toxoplasma gondii (TE).

L'obiettivo primario di questo studio è il seguente:

Per confrontare i tassi di progressione clinica tra i due gruppi. La progressione è definita come morte, tutte le infezioni opportunistiche (OI) nuove/recidivanti e altri endpoint clinici di grado 4 (valutati mediante tabelle di tossicità standardizzate) entro 24 settimane dalla randomizzazione.

Gli obiettivi secondari di questo studio sono:

• valutare e confrontare i giorni di ricovero dopo il completamento del trattamento iniziale di OI tra i due gruppi.
• valutare l'incidenza della sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS, definizione vedi Obiettivi) in entrambi i gruppi durante le prime 24 settimane.
• valutare e confrontare la percentuale di risultati virologici in entrambi i gruppi. L'esito virologico è valutato dalla carica virale plasmatica dell'HIV-1 alla settimana 24 (percentuale di pazienti che raggiungono livelli di HIV RNA inferiori a 50 copie/mL). Per la definizione di fallimento virologico, vedi sotto.
• valutare e confrontare le variazioni di frequenza nel regime ART per mancanza di efficacia o di tossicità in entrambi i gruppi.
• valutare la qualità della vita (QOL) e l'aderenza al regime antiretrovirale in soggetti che iniziano tenofovir, emtricitabina e atazanavir/ritonavir nelle fasi avanzate dell'infezione da HIV-1.

Disegno dello studio: studio multicentrico prospettico, randomizzato, in aperto

Numero di soggetti da randomizzare:

105 pazienti per braccio (totale di 210 pazienti pianificati).

Popolazione obiettivo:

Adulti naïve con infezione da HIV-1, che hanno sviluppato un'infezione opportunistica definita da AIDS acuta, vale a dire PCP o TE.

Durata del trattamento:

24 settimane

Diagnosi e principali criteri di ammissibilità:

Criteri chiave di inclusione:

• Soggetti adulti (almeno 18 anni) con infezione da HIV-1
• Pazienti con infezione da HIV-1 naïve agli antiretrovirali che hanno sviluppato un evento acuto che definisce l'AIDS, vale a dire PCP o TE (possono essere arruolate donne che hanno ricevuto una precedente profilassi MTCT)
• Pazienti che sono in grado di assumere o ricevere un trattamento antiretrovirale e che sono in grado di fornire il consenso scritto Principali criteri di esclusione
• Insufficienza renale o CrCl inferiore a 60 ml/min
• Pazienti che non sono in grado di iniziare l'ART o con controindicazioni correnti contro atazanavir/ritonavir
• Altri eventi che definiscono l'AIDS diversi da PCP o TE (eccezioni vedi sotto)
• Gravidanza/Donne in età fertile che desiderano una gravidanza

Procedure/frequenza dello studio:

OI Diagnosi, Screening, Randomizzazione

• I pazienti devono essere sottoposti a screening immediatamente dopo la diagnosi e la decisione per il trattamento dell'OI, a condizione che il medico personale del paziente ritenga possibile l'ART e il paziente accetti di essere incluso nello studio (consenso scritto).
• La diagnosi sia di PCP che di TE sarà stabilita secondo lo standard di cura dal medico curante. Non è richiesta una diagnosi definitiva (istologicamente provata) per l'ingresso nello studio. La decisione per il trattamento specifico dell'OI viene presa anche dal medico curante secondo le linee guida appropriate.
• Le valutazioni di screening includono anamnesi, background sociale, esame fisico, altezza, peso, segni vitali e farmaci concomitanti.
• I parametri ematici devono essere valutati dal laboratorio locale e devono contenere CBC (emocromo completo) con conta differenziale e piastrinica, bilirubina, ALT, AST, LDH, yGT, creatinina sierica, elettroliti (sodio, potassio, cloruro), clearance della creatinina calcolata ( CrCl), analisi delle urine e test di gravidanza su siero (solo donne in età fertile). Questi risultati devono essere disponibili prima dell'invio del modulo di valutazione.
• Ulteriori valutazioni di screening includono l'RNA dell'HIV-1, il test di resistenza dell'HIV del genotipo, la conta delle cellule T CD4/CD8, la sierologia per l'anticorpo dell'epatite C, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'antigene del criptococco, la CRP e un saggio di rilascio dell'interferone-gamma delle cellule T. TIGRA). Da notare che non è necessario attendere i risultati di questi ulteriori parametri di screening.
• Allo screening o all'ingresso verrà eseguito un questionario che descriverà lo stato sociale ed educativo e le ragioni per presentarsi in ritardo durante l'infezione da HIV. È richiesto anche un questionario QoL (SF 36) allo screening o all'ingresso.

Randomizzazione, linea di base Prima della prima randomizzazione, ogni centro partecipante riceverà farmaci in studio per il trattamento di tre pazienti per un mese. Entro 24 ore dall'invio del modulo di screening, il ricercatore del sito riceverà un foglio di randomizzazione con la decisione su quando iniziare l'ART ("immediata" o "differita"). Il giorno in cui si riceve il foglio di randomizzazione sarà definito come visita di riferimento. Braccio immediato: l'ART deve essere iniziata il prima possibile, ma non oltre 3 giorni dopo l'inizio del trattamento con OI. Braccio differito: l'ART deve essere iniziata dopo il completamento del trattamento dell'OI, che si ottiene al più presto al giorno 21 per PCP e al giorno 28 per TE. L'ART deve essere iniziata entro e non oltre 6 settimane dall'inizio del trattamento con OI.

Seguire le procedure

• Le valutazioni della visita alla settimana 4, 8, 12, 16, 20, 24 o per l'interruzione precoce del farmaco oggetto dello studio comprendono un esame fisico orientato ai sintomi, peso, segni vitali, farmaci concomitanti, eventi avversi, HIV-1 RNA, conta dei CD4, emocromo con differenziale e conta piastrinica, ALT, AST, LDH, bilirubina, gGT, creatinina sierica, elettroliti, CrCl calcolata.
• Le valutazioni aggiuntive della settimana 12, 24 o della visita precoce di interruzione del farmaco oggetto dello studio includono la conservazione di un campione di plasma per l'analisi del genotipo/fenotipo dell'HIV in centri selezionati. I soggetti che erano HBsAg positivi allo screening saranno sottoposti a HBV DNA e sierologia HBV misurati durante queste visite.
• Se il soggetto interrompe il farmaco in studio prima della settimana 24, al soggetto verrà chiesto di tornare alla clinica entro 72 ore dall'interruzione del farmaco in studio per una visita di interruzione anticipata del farmaco in studio. Durante questa visita verranno eseguite tutte le valutazioni della settimana 24.
• Le valutazioni della resistenza all'HIV saranno eseguite nei pazienti che non raggiungono livelli plasmatici di HIV 1 RNA < 400 copie/mL alla settimana 24, che raggiungono livelli plasmatici di HIV 1 RNA < 400 copie/mL in almeno un'occasione e successivamente hanno a almeno due livelli plasmatici consecutivi di HIV 1 RNA > 400 copie/mL, o per i soggetti che interrompono i farmaci in studio prima della settimana 24 e hanno > 400 copie/mL di HIV 1 RNA durante l'ultima visita di studio prima dell'interruzione dei farmaci in studio.
• Ulteriori valutazioni della settimana 12, 24 includono un questionario sull'aderenza del paziente e un questionario QoL (SF 36).

Prodotto di prova, dose e modalità di somministrazione:

Capsule di atazanavir da 300 mg e compresse di ritonavir da 100 mg, ciascuna da assumere una volta al giorno con un pasto. La spina dorsale NRTI scelta dal medico curante è preferibilmente la combinazione di compresse di emtricitabina e tenofovir DF.

Criteri per la valutazione: Endpoint primario:

Progressione clinica (morte, OI tutte nuove o recidivanti, altro endpoint clinico di grado 4) entro 24 settimane. Per gli eventi G4 verranno utilizzate tabelle di classificazione della tossicità standardizzate. Per le anomalie non riscontrate nelle Tabelle di tossicità, un evento di Grado 4 sarà definito come potenzialmente pericoloso per la vita (estrema limitazione nell'attività, significativa assistenza richiesta; significativo intervento medico/terapia richiesta, probabile ricovero in ospedale o hospice). I pazienti che abbandonano l'osservazione dello studio prima della fine della settimana 12 vengono conteggiati come progressione clinica.

Endpoint secondari

• Giorni di ricovero dopo il completamento del trattamento OI
• Incidenza della sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS) secondo il giudizio del ricercatore del sito (per le definizioni vedere sotto) confrontata nei due gruppi durante le prime 24 settimane.
• Esito virologico alla settimana 24 (percentuale di pazienti che hanno raggiunto HIV RNA < 400 (<50 copie/mL).
• Percentuale di pazienti con cambiamenti nel regime ARV per mancanza di efficacia o di tossicità
• valutare e confrontare la percentuale di risultati immunologici in entrambi i gruppi.
• Qualità della vita (QOL), inclusa la QOL complessiva autodichiarata alla settimana 24

Metodi statistici:

Verranno utilizzati metodi descrittivi tabulari e/o grafici per riassumere ed esplorare i risultati. Le variabili continue saranno riassunte per media, deviazione standard, minimo, 25°, 50° (mediana) e 75° percentile e massimo. Il conteggio e la percentuale dei soggetti riassumeranno le variabili categoriche. Verranno applicate trasformazioni appropriate (ad esempio, log10 per HIV-1 RNA). Intervalli di confidenza appropriati (a due code; 95%) saranno calcolati per i cambiamenti nei principali endpoint. Possono anche essere eseguiti test di significatività appropriati.

Questo studio sarà condotto in conformità con le linee guida delle buone pratiche cliniche (GCP), inclusa l'archiviazione dei documenti essenziali.