Okamžitá versus odložená antiretrovirová terapie u pacientů infikovaných HIV s akutními příhodami definujícími AIDS (IDEAL)

Cíle:

Porovnat časné a odložené zahájení antiretrovirové kombinované terapie sestávající z tenofoviru, emtricitabinu a atazanaviru/ritonaviru u dosud neléčených pacientů s akutním onemocněním definujícím AIDS, jmenovitě pneumocystovou pneumonií (PCP) nebo toxoplasmovou gondii encefalitidou (TE).

Primárním cílem této studie je následující:

Porovnat rychlosti klinické progrese mezi oběma skupinami. Progrese je definována jako úmrtí, všechny nové/recidivující oportunní infekce (OI) a další klinické koncové body 4. stupně (vyhodnocené standardizovanými tabulkami toxicity) během 24 týdnů po randomizaci.

Vedlejšími cíli této studie jsou:

• zhodnotit a porovnat dny hospitalizace po ukončení počáteční léčby OI mezi oběma skupinami.
• zhodnotit incidenci imunitního rekonstitučního zánětlivého syndromu (IRIS, definice viz Cíle) v obou skupinách během prvních 24 týdnů.
• vyhodnotit a porovnat poměr virologických výsledků v obou skupinách. Virologický výsledek je hodnocen pomocí virové nálože HIV-1 v plazmě v týdnu 24 (podíl pacientů dosahujících HIV RNA pod 50 kopií/ml). Pro definici virologického selhání viz níže.
• vyhodnotit a porovnat změny frekvence v režimu ART pro nedostatečnou účinnost nebo toxicitu v obou skupinách.
• zhodnotit kvalitu života (QOL) a dodržování ARV režimu u subjektů začínajících tenofovirem, emtricitabinem a atazanavirem/ritonavirem v pozdních stádiích infekce HIV-1.

Design studie: Prospektivní, randomizovaná, otevřená multicentrická studie

Počet subjektů, které mají být randomizovány:

105 pacientů na rameno (celkem plánováno 210 pacientů).

Cílová populace:

ART naivní dospělí infikovaní HIV-1, u kterých se vyvinula akutní AIDS definující oportunní infekci, jmenovitě PCP nebo TE.

Délka léčby:

24 týdnů

Diagnóza a hlavní kritéria způsobilosti:

Klíčová kritéria pro zařazení:

• Dospělí (nejméně 18 let) subjekty infikované HIV-1
• Pacienti infikovaní HIV-1 dosud neléčení antiretrovirovými léky, u kterých se rozvinula akutní příhoda definující AIDS, jmenovitě PCP nebo TE (mohou být zařazeny ženy, které dříve dostávaly profylaxi MTCT)
• Pacienti, kteří mohou užívat nebo dostávat antiretrovirovou léčbu a kteří jsou schopni dát písemný souhlas Klíčová kritéria vyloučení
• Selhání ledvin nebo CrCl pod 60 ml/min
• Pacienti, kteří nejsou schopni zahájit ART nebo se současnými kontraindikacemi proti atazanaviru/ritonaviru
• Jiné události definující AIDS než PCP nebo TE (výjimky viz níže)
• Těhotenství/Ženy ve fertilním věku, které chtějí otěhotnět

Studijní postupy / Frekvence:

OI diagnostika, screening, randomizace

• Pacienti by měli být vyšetřeni ihned po stanovení diagnózy a rozhodnutí o léčbě OI, za předpokladu, že osobní lékař pacienta považuje ART za možnou a pacient souhlasí se zařazením do studie (písemný souhlas).
• Diagnózu PCP i TE stanoví podle standardní péče ošetřující lékař. Pro vstup do studie není nutná definitivní diagnóza (histologicky prokázaná). O specifické léčbě OI rozhoduje také ošetřující lékař podle příslušných pokynů.
• Screeningová hodnocení zahrnují anamnézu, sociální zázemí, fyzikální vyšetření, výšku, váhu, vitální funkce a souběžné léky.
• Krevní parametry by měly být hodnoceny místní laboratoří a měly by obsahovat CBC (kompletní krevní obraz) s diferenciálem a počtem krevních destiček, bilirubin, ALT, AST, LDH, yGT, sérový kreatinin, elektrolyty (sodík, draslík, chlorid), vypočtenou clearance kreatininu ( CrCl), analýza moči a těhotenský test v séru (pouze ženy ve fertilním věku). Tyto výsledky musí být k dispozici před odesláním hodnotícího formuláře.
• Další screeningová hodnocení zahrnují HIV-1 RNA, genotypový test HIV rezistence, počet CD4/CD8 T-buněk, sérologii na protilátky proti hepatitidě C, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), kryptokokový antigen, CRP a test uvolňování interferonu-gama T buněk ( TIGRA). Je třeba poznamenat, že není třeba čekat na výsledky těchto dalších parametrů screeningu.
• Při screeningu nebo vstupu bude proveden dotazník, který bude popisovat sociální a vzdělanostní status a důvody pozdního příchodu během HIV infekce. Při screeningu nebo vstupu je také vyžadován dotazník QoL (SF 36).

Randomizace, základní stav Před první randomizací obdrží každé zúčastněné centrum studijní léky pro léčbu tří pacientů po dobu jednoho měsíce. Do 24 hodin po odeslání screeningového formuláře obdrží zkoušející na místě randomizační list s rozhodnutím, kdy zahájit ART („okamžité“ nebo „odložené“). Den obdržení randomizačního listu bude definován jako základní návštěva. Okamžitá větev: ART by měla být zahájena co nejdříve, ale ne později než 3 dny po zahájení léčby OI. Odložené rameno: ART by měla být zahájena po dokončení léčby OI, které je dosaženo nejdříve 21. den pro PCP a 28. den pro TE. ART by měla být zahájena nejpozději 6 týdnů po zahájení léčby OI.

Následné postupy

• 4., 8., 12., 16., 20., 24. nebo časná návštěva při vysazení léku ve studii Hodnocení zahrnuje fyzikální vyšetření zaměřené na symptomy, hmotnost, vitální funkce, souběžné léky, nežádoucí účinky, HIV-1 RNA, počet CD4, CBC s diferenciálními a počet krevních destiček, ALT, AST, LDH, Bilirubin, gGT, sérový kreatinin, elektrolyty, vypočtený CrCl.
• Dodatečné hodnocení 12., 24. týdne nebo návštěvy v rámci rané studie při přerušení léčby zahrnuje uchování vzorku plazmy pro analýzu genotypu/fenotypu HIV ve vybraných centrech. U subjektů, které byly při screeningu pozitivní na HBsAg, bude při těchto návštěvách změřena HBV DNA a sérologie HBV.
• Pokud subjekt přeruší studované léčivo před 24. týdnem, bude požádán, aby se vrátil na kliniku do 72 hodin od vysazení studovaného léčiva za účelem návštěvy předčasného ukončení studie. Při této návštěvě budou provedena všechna hodnocení 24. týdne.
• Hodnocení HIV rezistence bude provedeno u pacientů, kteří nedosahují plazmatické hladiny HIV 1 RNA < 400 kopií/ml v týdnu 24, kteří dosáhnou plazmatické hladiny HIV 1 RNA < 400 kopií/ml alespoň jednou a později alespoň dvě po sobě jdoucí hladiny HIV 1 RNA v plazmě > 400 kopií/ml, nebo pro subjekty, které vysadí studované léky před 24. týdnem a mají > 400 kopií/ml HIV 1 RNA při své poslední studijní návštěvě před vysazením studovaných léků.
• Další hodnocení ve 12. týdnu, 24. zahrnují dotazník adherence pacienta a dotazník QoL (SF 36).

Testovaný produkt, dávka a způsob podání:

Tobolky atazanaviru se 300 mg a tablety ritonaviru se 100 mg, každá se užívá QD s jídlem. Hlavní řetězec NRTI vybraný ošetřujícím lékařem je s výhodou kombinace tablet emtricitabinu a tenofoviru DF.

Kritéria pro hodnocení: Primární koncový bod:

Klinická progrese (smrt, všechny nové nebo relabující OI, jiný klinický cílový bod 4. stupně) během 24 týdnů. Pro události G4 budou použity standardizované tabulky klasifikace toxicity. Pro abnormality nenalezené v tabulkách toxicity bude událost 4. stupně definována jako potenciálně život ohrožující (extrémní omezení aktivity, nutná významná pomoc; nutná významná lékařská intervence/terapie, pravděpodobná hospitalizace nebo hospicová péče). Pacienti, kteří opustí pozorování studie před koncem 12. týdne, se počítají jako klinická progrese.

Sekundární koncové body

• Hospitalizace dní po dokončení léčby OI
• Výskyt imunitního rekonstitučního zánětlivého syndromu (IRIS) podle posouzení zkoušejícího pracoviště (definice viz níže) ve srovnání ve dvou skupinách během prvních 24 týdnů.
• Virologický výsledek ve 24. týdnu (podíl pacientů dosahujících HIV RNA < 400 (<50 kopií/ml).
• Podíl pacientů se změnami v ARV režimu pro nedostatečnou účinnost nebo toxicitu
• vyhodnotit a porovnat poměr imunologického výsledku v obou skupinách.
• Kvalita života (QOL), včetně celkové QOL hlášené uživatelem ve 24. týdnu

Statistické metody:

K shrnutí a zkoumání výsledků budou použity tabulkové a/nebo grafické popisné metody. Spojité proměnné budou shrnuty jako průměr, směrodatná odchylka, minimum, 25., 50. (medián) a 75. percentil a maximum. Počet a procento subjektů shrnuje kategorické proměnné. Budou aplikovány vhodné transformace (např. log10 pro HIV-1 RNA). Pro změny v hlavních koncových bodech budou vypočteny vhodné intervaly spolehlivosti (dvoustranné; 95 %). Mohou být také provedeny vhodné testy významnosti.

Tato studie bude provedena v souladu s pokyny správné klinické praxe (GCPs), včetně archivace základních dokumentů.