Øjeblikkelig versus udskudt antiretroviral terapi hos HIV-inficerede patienter med akutte AIDS-definerende hændelser (IDEAL)

Mål:

At sammenligne den tidlige versus udskudte påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling bestående af tenofovir, emtricitabin og atazanavir/ritonavir hos behandlingsnaive patienter, som har en akut AIDS-definerende sygdom, nemlig pneumocystis pneumoni (PCP) eller toxoplasma gondii encephalitis (TE).

Det primære formål med denne undersøgelse er som følger:

At sammenligne hastighederne for klinisk progression mellem begge grupper. Progression er defineret som død, alle nye/tilbagevendende opportunistiske infektioner (OI) og andre grad 4 kliniske endepunkter (evalueret af standardiserede toksicitetstabeller) inden for 24 uger efter randomisering.

De sekundære mål for denne undersøgelse er:

• at evaluere og sammenligne indlæggelsesdage efter afslutning af indledende OI-behandling mellem begge grupper.
• at evaluere forekomsten af ​​immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS, definition se Mål) i begge grupper i løbet af de første 24 uger.
• at evaluere og sammenligne den virologiske udfaldsandel i begge grupper. Virologisk resultat vurderes ved HIV-1 plasma viral load i uge 24 (andel af patienter, der opnår HIV RNA under 50 kopier/ml). For definition af virologisk svigt, se nedenfor.
• at evaluere og sammenligne frekvensændringerne i ART-regimen for manglende effekt eller toksicitet i begge grupper.
• at evaluere livskvaliteten (QOL) og overholdelse af ARV-regimet hos forsøgspersoner, der starter med tenofovir, emtricitabin og atazanavir/ritonavir i sene stadier af HIV-1-infektion.

Studiedesign: Prospektivt, randomiseret, åbent multicenterstudie

Antal emner, der skal randomiseres:

105 patienter pr. arm (i alt 210 planlagte patienter).

Målbefolkning:

ART-naive HIV-1-inficerede voksne, som har udviklet en akut AIDS, der definerer opportunistisk infektion, nemlig PCP eller TE.

Behandlingens varighed:

24 uger

Diagnose og vigtigste berettigelseskriterier:

Nøgleinklusionskriterier:

• Voksne (mindst 18 år) HIV-1-inficerede forsøgspersoner
• Antiretroviralt naive HIV-1-inficerede patienter, som har udviklet en akut AIDS-definerende hændelse, nemlig PCP eller TE (kvinder, der tidligere har modtaget MTCT-profylakse, kan blive tilmeldt)
• Patienter, der er i stand til at tage eller modtage antiretroviral behandling, og som er i stand til at give skriftligt samtykke Nøgle eksklusionskriterier
• Nyresvigt eller CrCl under 60 ml/min
• Patienter, der ikke er i stand til at starte ART eller med aktuelle kontraindikationer mod atazanavir/ritonavir
• Andre AIDS-definerende hændelser end PCP eller TE (undtagelser se nedenfor)
• Graviditet/Kvinder i den fødedygtige alder, der ønsker at blive gravide

Undersøgelsesprocedurer/hyppighed:

OI-diagnose, screening, randomisering

• Patienter bør screenes umiddelbart efter, at diagnose og beslutning om OI-behandling er truffet, forudsat at patientens personlige læge anser ART for at være mulig, og patienten accepterer at blive inkluderet i undersøgelsen (skriftligt samtykke).
• Diagnose af både PCP og TE vil blive etableret i henhold til standarden for pleje af den behandlende læge. En endelig diagnose (histologisk bevist) er ikke påkrævet for at komme ind i studiet. Beslutningen om specifik behandling af OI træffes også af den behandlende læge i henhold til passende retningslinjer.
• Screeningsvurderinger omfatter sygehistorie, social baggrund, fysisk undersøgelse, højde, vægt, vitale tegn og samtidig medicin.
• Blodparametre bør vurderes af det lokale laboratorium og bør indeholde CBC (komplet blodtælling) med differential- og blodpladetal, Bilirubin, ALT, AST, LDH, yGT, serumkreatinin, elektrolytter (natrium, kalium, klorid), beregnet kreatininclearance ( CrCl), urinanalyse og serumgraviditetstest (kun kvinder i den fødedygtige alder). Disse resultater skal være tilgængelige, før evalueringsskemaet sendes.
• Yderligere screeningsvurderinger omfatter HIV-1 RNA, genotype HIV-resistenstest, CD4/CD8 T-celletal, serologi for hepatitis C antistof, hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), cryptococcus antigen, CRP og en T-celle Interferon-Gamma Release Assay ( TIGRA). Det skal bemærkes, at der ikke er behov for at vente på resultaterne af disse yderligere screeningsparametre.
• Et spørgeskema, der vil beskrive social og uddannelsesmæssig status og årsager til at præsentere sent under HIV-infektion, vil blive udført ved screening eller indrejse. Et QoL-spørgeskema (SF 36) er også påkrævet ved screening eller indtastning.

Randomisering, baseline Forud for første randomisering vil hvert deltagende center modtage undersøgelseslægemidler til behandling af tre patienter i en måned. Inden for 24 timer efter afsendelse af screeningsformularen vil site-undersøgeren modtage et randomiseringsark med beslutning om, hvornår ART skal startes ("umiddelbart" eller "udskudt"). Dagen for modtagelse af randomiseringsarket vil blive defineret som baseline besøg. Umiddelbar arm: ART bør påbegyndes hurtigst muligt, men senest 3 dage efter påbegyndelse af OI-behandling. Udskudt arm: ART bør påbegyndes efter afslutning af OI-behandling, som tidligst opnås på dag 21 for PCP og på dag 28 for TE. ART bør påbegyndes senest 6 uger efter påbegyndelse af OI-behandling.

Opfølgningsprocedurer

• Uge 4, 8, 12, 16, 20, 24 eller tidlige undersøgelser af afbrydelse af lægemiddelbesøg omfatter en symptomstyret fysisk undersøgelse, vægt, vitale tegn, samtidig medicinering, bivirkninger, HIV-1-RNA, CD4-tal, CBC med differential- og trombocyttal, ALT, AST, LDH, Bilirubin, gGT, serumkreatinin, elektrolytter, beregnet CrCl.
• Yderligere vurderinger af besøg i uge 12, 24 eller tidlig undersøgelse af lægemiddelophør omfatter bevarelse af en plasmaprøve til HIV-genotype/fænotypeanalyse i udvalgte centre. Forsøgspersoner, der var HBsAg-positive ved screening, vil få målt HBV-DNA og HBV-serologi ved disse besøg.
• Hvis forsøgspersonen ophører med studielægemidlet før uge 24, vil forsøgspersonen blive bedt om at vende tilbage til klinikken inden for 72 timer efter at have stoppet undersøgelseslægemidlet til et besøg med tidlig undersøgelseslægemiddelophør. Alle Uge 24-vurderinger vil blive udført ved dette besøg.
• HIV-resistensvurderinger vil blive udført hos patienter, som ikke opnår plasma HIV 1 RNA niveauer på < 400 kopier/mL i uge 24, som opnår plasma HIV 1 RNA niveauer på < 400 kopier/ml ved mindst én lejlighed, og senere har kl. mindst to på hinanden følgende plasma HIV 1 RNA-niveauer > 400 kopier/ml, eller for forsøgspersoner, der ophører med undersøgelsesmedicin før uge 24 og har > 400 kopier/mL HIV 1 RNA ved deres sidste undersøgelsesbesøg før seponering af undersøgelsesmedicin.
• Yderligere vurderinger i uge 12, 24 inkluderer et spørgeskema om patientoverholdelse og et QoL-spørgeskema (SF 36).

Testprodukt, dosis og administrationsmåde:

Atazanavir-kapsler med 300 mg og ritonavir-tabletter med 100 mg, som hver skal tages én gang dagligt sammen med et måltid. NRTI-rygraden valgt af den behandlende læge er fortrinsvis kombinationen af ​​emtricitabin og tenofovir DF-tabletter.

Kriterier for evaluering: Primært slutpunkt:

Klinisk progression (død, helt ny eller recidiverende OI, andet grad 4 klinisk endepunkt) inden for 24 uger. For G4 hændelser vil standardiserede toksicitetsklassificeringstabeller blive brugt. For abnormiteter, der ikke er fundet i toksicitetstabellerne, vil en grad 4 hændelse blive defineret som potentielt livstruende (ekstrem begrænsning i aktivitet, betydelig assistance påkrævet; betydelig medicinsk intervention/behandling påkrævet, hospitalsindlæggelse eller hospicebehandling sandsynlig). Patienter, der dropper ud af undersøgelsesobservation inden udgangen af ​​uge 12, tælles som klinisk progression.

Sekundære endepunkter

• Indlæggelsesdage efter afslutning af OI-behandling
• Forekomst af immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS) som vurderet af stedets investigator (for definitioner se nedenfor) sammenlignet i de to grupper i løbet af de første 24 uger.
• Virologisk udfald i uge 24 (andel af patienter, der opnår HIV RNA < 400 (<50 kopier/ml).
• Andel af patienter med ændringer i ARV-regimen på grund af manglende effekt eller toksicitet
• at evaluere og sammenligne den immunologiske udfaldsandel i begge grupper.
• Livskvalitet (QOL), inklusive overordnet selvrapporteret QOL i uge 24

Statistiske metoder:

Der vil blive brugt tabulære og/eller grafiske beskrivende metoder til at opsummere og udforske resultaterne. Kontinuerlige variable vil blive opsummeret ved middelværdi, standardafvigelse, minimum, 25., 50. (median) og 75. percentil og maksimum. Antal og procent af forsøgspersoner vil opsummere kategoriske variabler. Passende transformationer vil blive anvendt (f.eks. log10 for HIV-1 RNA). Passende konfidensintervaller (to-sidet; 95%) vil blive beregnet for ændringer i større endepunkter. Der kan også udføres passende test af betydning.

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med retningslinjerne for god klinisk praksis (GCP'er), herunder arkivering af væsentlige dokumenter.