Terapia antirretroviral imediata versus diferida em pacientes infectados pelo HIV apresentando eventos agudos definidores de AIDS (IDEAL)

Objetivos.

Comparar o início precoce versus diferido da terapia de combinação antirretroviral consistindo em tenofovir, emtricitabina e atazanavir/ritonavir em pacientes virgens de tratamento que apresentam uma doença aguda definidora de AIDS, ou seja, pneumonia por pneumocistose (PCP) ou encefalite por toxoplasma gondii (TE).

O objetivo primário deste estudo é o seguinte:

Comparar as taxas de evolução clínica entre os dois grupos. A progressão é definida como morte, todas as infecções oportunistas (OI) novas/recidivas e outros desfechos clínicos de grau 4 (avaliados por tabelas de toxicidade padronizadas) dentro de 24 semanas após a randomização.

Os objetivos secundários deste estudo são:

• avaliar e comparar os dias de internação após o término do tratamento inicial da OI entre os dois grupos.
• avaliar a incidência da síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS, definição ver Objetivos) em ambos os grupos durante as primeiras 24 semanas.
• avaliar e comparar a proporção do desfecho virológico em ambos os grupos. O resultado virológico é avaliado pela carga viral plasmática do HIV-1 na Semana 24 (proporção de pacientes que atingem o RNA do HIV abaixo de 50 cópias/mL). Para definição de falha virológica, veja abaixo.
• avaliar e comparar as mudanças de frequência no regime de TARV por falta de eficácia ou de toxicidade em ambos os grupos.
• avaliar a qualidade de vida (QV) e a adesão ao esquema ARV em indivíduos iniciando tenofovir, emtricitabina e atazanavir/ritonavir em estágios avançados da infecção pelo HIV-1.

Desenho do estudo: Estudo multicêntrico prospectivo, randomizado e aberto

Número de indivíduos a serem randomizados:

105 pacientes por braço (total de 210 pacientes planejados).

População alvo:

Adultos infectados por HIV-1 virgens de TARV, que desenvolveram uma infecção oportunista aguda definidora de AIDS, ou seja, PCP ou TE.

Duração do tratamento:

24 semanas

Diagnóstico e Principais Critérios de Elegibilidade:

Principais Critérios de Inclusão:

• Indivíduos adultos (pelo menos 18 anos) infectados pelo HIV-1
• Pacientes infectados com HIV-1 virgens de tratamento antirretroviral que desenvolveram um evento definidor de AIDS aguda, ou seja, PCP ou TE (mulheres que receberam profilaxia MTCT anterior podem ser inscritas)
• Pacientes que podem tomar ou receber tratamento antirretroviral e que podem dar consentimento por escrito Principais critérios de exclusão
• Insuficiência renal ou CrCl abaixo de 60 mL/min
• Pacientes impossibilitados de iniciar a TARV ou com contraindicações atuais para atazanavir/ritonavir
• Outros eventos definidores de AIDS além de PCP ou TE (exceções, veja abaixo)
• Gravidez/Mulheres com potencial para engravidar que desejam engravidar

Procedimentos/frequência do estudo:

Diagnóstico de OI, Triagem, Randomização

• Os pacientes devem ser rastreados imediatamente após o diagnóstico e a decisão para o tratamento da OI, desde que o médico pessoal do paciente considere a ART possível e o paciente concorde em ser incluído no estudo (consentimento por escrito).
• O diagnóstico de PCP e TE será estabelecido de acordo com o padrão de atendimento pelo médico assistente. Um diagnóstico definitivo (comprovado histologicamente) não é necessário para a entrada no estudo. A decisão para o tratamento específico da OI também é feita pelo médico assistente de acordo com as diretrizes apropriadas.
• As avaliações de triagem incluem histórico médico, histórico social, exame físico, altura, peso, sinais vitais e medicamentos concomitantes.
• Os parâmetros sanguíneos devem ser avaliados pelo laboratório local e devem conter CBC (hemograma completo) com diferencial e contagem de plaquetas, bilirrubina, ALT, AST, LDH, yGT, creatinina sérica, eletrólitos (sódio, potássio, cloreto), depuração de creatinina calculada ( CrCl), urinálise e teste de gravidez sérico (somente mulheres com potencial para engravidar). Esses resultados devem estar disponíveis antes do envio do formulário de avaliação.
• Outras avaliações de triagem incluem RNA do HIV-1, teste de resistência do genótipo do HIV, contagem de células T CD4/CD8, sorologia para anticorpos da hepatite C, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), antígeno criptocócico, CRP e ensaio de liberação gama de interferon de células T ( TIGRA). É importante observar que não há necessidade de esperar pelos resultados desses outros parâmetros de triagem.
• Um questionário que descreverá o status social e educacional e as razões para a apresentação tardia durante a infecção pelo HIV será aplicado na triagem ou entrada. Um questionário de qualidade de vida (SF 36) também é necessário na triagem ou entrada.

Randomização, linha de base Antes da primeira randomização, todos os centros participantes receberão os medicamentos do estudo para o tratamento de três pacientes durante um mês. Dentro de 24 horas após o envio do formulário de triagem, o investigador do centro receberá uma folha de randomização com a decisão de quando iniciar o TARV ("imediato" ou "adiado"). O dia de recebimento da folha de randomização será definido como visita inicial. Braço imediato: A ART deve ser iniciada o mais rápido possível, mas não depois de 3 dias após o início do tratamento de OI. Braço diferido: A ART deve ser iniciada após a conclusão do tratamento de OI, que é alcançado no mínimo no dia 21 para PCP e no dia 28 para TE. A ART deve ser iniciada até 6 semanas após o início do tratamento para OI.

Procedimentos de Acompanhamento

• As avaliações da Semana 4, 8, 12, 16, 20, 24 ou Visita de descontinuação precoce do medicamento do estudo incluem um exame físico direcionado aos sintomas, peso, sinais vitais, medicamentos concomitantes, eventos adversos, RNA do HIV-1, contagem de CD4, hemograma completo com diferencial e contagem de plaquetas, ALT, AST, LDH, bilirrubina, gGT, creatinina sérica, eletrólitos, CrCl calculado.
• As avaliações adicionais da Semana 12, 24 ou da Visita de Descontinuação do Medicamento do Estudo Inicial incluem a preservação de uma amostra de plasma para análise do genótipo/fenótipo do HIV em centros selecionados. Indivíduos que foram positivos para HBsAg na triagem terão o DNA do VHB e a sorologia do VHB medidos nessas visitas.
• Se o sujeito descontinuar o medicamento do estudo antes da Semana 24, o sujeito será solicitado a retornar à clínica dentro de 72 horas após a interrupção do medicamento do estudo para uma consulta de descontinuação do medicamento do estudo precoce. Todas as avaliações da Semana 24 serão realizadas nesta visita.
• As avaliações de resistência ao HIV serão realizadas em pacientes que não atingem níveis plasmáticos de HIV 1 RNA de < 400 cópias/mL na Semana 24, que atingem níveis plasmáticos de HIV 1 RNA de < 400 cópias/mL em pelo menos uma ocasião e, posteriormente, têm pelo menos pelo menos dois níveis plasmáticos consecutivos de HIV 1 RNA > 400 cópias/mL, ou para indivíduos que descontinuaram os medicamentos do estudo antes da Semana 24 e têm > 400 cópias/mL de HIV 1 RNA em sua última visita de estudo antes de descontinuar os medicamentos do estudo.
• As avaliações adicionais da Semana 12, 24 incluem um questionário de adesão do paciente e um Questionário de QoL (SF 36).

Produto de teste, dose e modo de administração:

Cápsulas de atazanavir com 300 mg e comprimidos de ritonavir com 100 mg, cada um para ser tomado QD com uma refeição. A estrutura de NRTI escolhida pelo médico assistente é preferencialmente a combinação de comprimidos de emtricitabina e tenofovir DF.

Critérios para avaliação: Ponto final primário:

Progressão clínica (morte, todas as OI novas ou recorrentes, outro desfecho clínico de Grau 4) dentro de 24 semanas. Para eventos G4, serão usadas tabelas padronizadas de classificação de toxicidade. Para anormalidades não encontradas nas Tabelas de Toxicidade, um evento de Grau 4 será definido como potencialmente fatal (limitação extrema na atividade, necessidade de assistência significativa; intervenção/terapia médica significativa necessária, hospitalização ou cuidados paliativos provável). Os pacientes que abandonam a observação do estudo antes do final da semana 12 são contados como progressão clínica.

Pontos finais secundários

• Dias de internação após o término do tratamento para OI
• Incidência da síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS), conforme julgado pelo investigador do centro (para definições, veja abaixo) comparada nos dois grupos durante as primeiras 24 semanas.
• Resultado virológico na semana 24 (proporção de pacientes que atingiram o RNA do HIV < 400 (<50 cópias/mL).
• Proporção de pacientes com mudanças no regime ARV por falta de eficácia ou de toxicidade
• avaliar e comparar a proporção do desfecho imunológico em ambos os grupos.
• Qualidade de vida (QOL), incluindo QOL autorreferida geral na Semana 24

Métodos estatísticos:

Métodos descritivos tabulares e/ou gráficos serão usados ​​para resumir e explorar os resultados. As variáveis ​​contínuas serão resumidas por média, desvio padrão, mínimo, 25º, 50º (mediana) e 75º percentis e máximo. A contagem e a porcentagem de assuntos irão resumir as variáveis ​​categóricas. Transformações apropriadas serão aplicadas (por exemplo, log10 para HIV-1 RNA). Intervalos de confiança apropriados (bilaterais; 95%) serão calculados para alterações nos principais parâmetros. Testes de significância apropriados também podem ser realizados.

Este estudo será conduzido de acordo com as diretrizes de Boas Práticas Clínicas (GCPs), incluindo o arquivamento de documentos essenciais.