Tadalafilo para la hipertensión pulmonar debida a enfermedad pulmonar crónica (TADA-PHILD)

Resumen del proyecto/Resumen Este premio VA CSR&D Merit Review Award para una propuesta de ensayo clínico describe un programa de 5 años para respaldar un ensayo clínico aleatorizado (RCT) prospectivo, controlado con placebo que evalúa el efecto de la inhibición de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5). con tadalafil a 40 mg diarios durante 12 meses sobre la capacidad de ejercicio en pacientes con hipertensión pulmonar (HP) al menos moderada HP (presión arterial pulmonar media (mPAP) > 25 mm Hg, resistencia vascular pulmonar (PVR) > 3,0 Unidades de Woods, presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP) <18 mm Hg) debido a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) estadio GOLD II o superior, FEV1FVC <70). Los inhibidores de la PDE-5 se recomiendan para la HP de categoría 1 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), pero no existe una recomendación basada en evidencia que respalde el uso de estos inhibidores en la HP inducida por la EPOC (categoría 3 de la OMS). Para garantizar la máxima inscripción de pacientes y aumentar la diversidad clínica y demográfica de los pacientes incluidos en este estudio, la investigación propuesta se llevará a cabo en cuatro sitios de VA: Boston VA Healthcare System, Providence VA Medical Center, Greater Los Angeles VA Healthcare System , Atlanta VA y Denver VA. El equipo de investigación incluye investigadores senior con amplia experiencia en el manejo clínico de pacientes con EPOC y HP. Los investigadores principales (PI) de este estudio son el Dr. Ronald H. Goldstein (Jefe de Medicina Pulmonar en el Sistema de Salud de Boston) y la Dra. Sharon Rounds (Jefa de Servicio Médico, Providence VA). La Dra. Shelley Shapiro se desempeñará como PI del sitio en el Sistema de Atención Médica VA del Gran Los Ángeles.

Dentro de la población de veteranos, la EPOC se encuentra entre las enfermedades crónicas más comunes e impone una carga clínica y económica sustancial al sistema de atención médica de VA. Es importante destacar que la gran mayoría de la mortalidad y morbilidad asociadas a la EPOC, incluidos los ingresos hospitalarios, se derivan de una subpoblación de pacientes relativamente selecta. Hay evidencia emergente que sugiere que la HP clínicamente evidente es un determinante clave del riesgo de exacerbaciones y progresión de la enfermedad en la EPOC. Los investigadores encontraron que la HP moderada o grave se asocia con tasas significativamente mayores de reingreso hospitalario relacionado con la EPOC en comparación con veteranos similares con EPOC y HP leve. Además, esta tendencia no estuvo influenciada por las diferencias en las medidas convencionales de la gravedad de la enfermedad de la EPOC (es decir, volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1]) y fue independiente del estado de oxígeno suplementario. Estas observaciones respaldan las observaciones clínicas previamente establecidas de otros que demuestran que las terapias tradicionales de la EPOC, incluido el oxígeno suplementario, son ineficaces para modular las mejoras sostenidas de la hemodinámica cardiopulmonar en pacientes con EPOC y HP. Está establecido que en formas específicas de HP en las que la hipoxia no es el mediador central de la progresión de la enfermedad, la restauración de la señalización dependiente de NO en el tejido vascular pulmonar es eficaz para atenuar la remodelación vascular pulmonar para mejorar la hemodinámica cardiopulmonar, la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida. . Sin embargo, se desconoce hasta qué punto las terapias que preservan la señalización dependiente de NO en el tejido vascular pulmonar son efectivas en la HP debida a enfermedad pulmonar crónica.

En condiciones fisiológicas, la enzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) funciona para mantener el tono vascular pulmonar al degradar cGMP, un intermediario de señalización clave implicado en la señalización dependiente de NO. Sin embargo, en la HP debida a enfermedad pulmonar, los niveles vasculares pulmonares de NO- están disminuidos mientras que los niveles de PDE-5 están aumentados. Esto plantea la posibilidad de que la inhibición de la PDE-5 sea una estrategia potencial para aumentar la biodisponibilidad del NO y atenuar la PH en pacientes con EPOC, y establece el marco para la hipótesis central de la propuesta actual de que la inhibición farmacológica de la PDE-5 mejorará capacidad funcional evaluada mediante la prueba de marcha de 6 minutos en pacientes con HP de moderada a grave inducida por EPOC. Las medidas de resultado secundarias evaluarán si este cambio en el estado funcional se acompaña de una mejora en el consumo máximo de oxígeno durante las pruebas cardiopulmonares (VO2) y cambios en la remodelación vascular según lo evaluado por la hemodinámica cardiopulmonar. Para probar esta hipótesis, se realizará un ECA usando tadalafilo (40 mg por vía oral al día) o placebo. Las medidas de resultado primarias serán la prueba de caminata de seis minutos. Las medidas de resultado secundarias serán la evaluación funcional utilizando el volumen máximo de consumo de oxígeno (VO2) y las medidas hemodinámicas de PVR y mPAP. Se obtendrá información adicional relacionada con la evaluación no invasiva de la presión sistólica de la arteria pulmonar y la función del ventrículo derecho (VD), incluida la excursión sistólica del plano anular tricuspídeo, el tiempo de aceleración de la arteria pulmonar y los cambios en la envolvente Doppler del tracto de salida pulmonar, disnea, problemas relacionados con la salud. calidad de vida evaluada mediante cuestionarios estandarizados validados y frecuencia de exacerbaciones de la EPOC a los 12 meses. Se espera que los resultados de este estudio definan el uso potencial de los inhibidores de la PDE-5 en la HP inducida por la EPOC. Si tiene éxito, esta opción de tratamiento puede mejorar la calidad de vida y los resultados de la gran cantidad de veteranos afectados por HP debido a la EPOC.