Tadalafil krónikus tüdőbetegség miatti pulmonális hipertónia kezelésére (TADA-PHILD)

Projekt összefoglaló/absztrakt Ez a VA CSR&D Merit Review Award egy klinikai vizsgálati javaslatért egy 5 éves programot ír le egy prospektív, placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálat (RCT) támogatására, amely az 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE-5) gátlásának hatását értékeli. napi 40 mg tadalafillal 12 hónapon keresztül, fizikai teljesítőképességre legalább mérsékelt pulmonális hipertóniában (PH) PH (átlagos pulmonális artériás nyomás (mPAP) > 25 Hgmm, pulmonalis vaszkuláris rezisztencia (PVR) >3,0 Woods-egységek, tüdőkapilláris éknyomás (PCWP) <18 Hgmm) krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) GOLD II. vagy magasabb stádiuma miatt, FEV1FVC <70). A PDE-5 gátlók az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 1-es PH kategóriájában javasoltak, de nincs bizonyítékokon alapuló ajánlás, amely alátámasztaná ezen inhibitorok használatát COPD-indukált PH esetén (WHO 3. kategória). A betegek maximális számának biztosítása, valamint a vizsgálatba bevont betegek klinikai és demográfiai sokféleségének növelése érdekében a javasolt kutatást négy VA-telephelyen végzik majd: Boston VA Healthcare System, Providence VA Medical Center, Greater Los Angeles VA Healthcare System. , Atlanta VA és Denver VA. A kutatócsoport vezető kutatókat foglal magában, akik nagy tapasztalattal rendelkeznek a COPD-s és PH-s betegek klinikai kezelésében. A tanulmány fő vizsgálói (PI) Dr. Ronald H. Goldstein (a Boston Healthcare System tüdőgyógyászati ​​részlegének vezetője) és Dr. Sharon Rounds (a Providence VA orvosi szolgálatának vezetője). Dr. Shelley Shapiro a Greater Los Angeles VA Healthcare System telephelyi PI-je lesz.

A veterán populáción belül a COPD a leggyakoribb krónikus betegségek közé tartozik, és jelentős klinikai és gazdasági terhet ró a VA egészségügyi rendszerére. Fontos, hogy a COPD-vel összefüggő mortalitás és morbiditás túlnyomó többsége, beleértve a kórházi felvételeket is, a betegek viszonylag kiválasztott alpopulációjából származik. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a klinikailag nyilvánvaló PH kulcsfontosságú tényező a COPD-ben a betegség súlyosbodásának és progressziójának kockázatában. A kutatók azt találták, hogy a mérsékelt vagy súlyos PH a COPD-vel kapcsolatos kórházi visszafogadási arány szignifikánsan megnövekedett arányával jár, összehasonlítva a hasonló COPD-s és csak enyhe PH-s veteránokkal. Ezen túlmenően, ezt a tendenciát nem befolyásolták a COPD-betegség súlyosságának hagyományos mérőszámaiban (azaz 1 másodpercen belüli kényszerkilégzési térfogat [FEV1]) mutatkozó különbségek, és ez a tendencia független volt a kiegészítő oxigén állapotától. Ezek a megfigyelések alátámasztják mások korábban megállapított klinikai megfigyeléseit, amelyek azt mutatják, hogy a hagyományos COPD-terápiák, beleértve a kiegészítő oxigént is, nem hatékonyak a COPD-ben és PH-ban szenvedő betegek kardiopulmonális hemodinamikájának tartós javulásának módosításában. Megállapították, hogy a PH specifikus formáiban, amelyekben a hipoxia nem a betegség progressziójának központi közvetítője, az NO-függő jelátvitel helyreállítása a pulmonalis vaszkuláris szövetben hatékonyan csillapítja a pulmonalis vaszkuláris remodellinget a kardiopulmonális hemodinamika, a terheléstűrés és az életminőség javítása érdekében. . Nem ismert azonban, hogy az NO-függő jelátvitelt a pulmonalis vaszkuláris szövetben megőrző terápiák milyen mértékben hatékonyak a krónikus tüdőbetegség miatti PH-ban.

Fiziológiás körülmények között az 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE-5) enzim a pulmonalis vaszkuláris tónus fenntartásában működik azáltal, hogy lebontja a cGMP-t, amely kulcsfontosságú jelátviteli közvetítő szerepet játszik az NO-függő jelátvitelben. Azonban a tüdőbetegség miatti PH-ban a pulmonális vaszkuláris NO-szint csökken, míg a PDE-5 szintje emelkedik. Ez felveti annak lehetőségét, hogy a PDE-5 gátlása potenciális stratégia a NO-biológiai hozzáférhetőség növelésére és a PH mérséklésére COPD-s betegeknél, és lefekteti a keretet a jelenlegi javaslat központi hipotéziséhez, miszerint a PDE-5 farmakológiai gátlása javulni fog. funkcionális kapacitás 6 perces sétateszttel mérve COPD által kiváltott közepesen súlyos vagy súlyos PH-ban szenvedő betegeknél. A másodlagos eredménymérések azt fogják felmérni, hogy a funkcionális állapot változása együtt jár-e a kardiopulmonális tesztelés (VO2) maximális oxigénfelvételének javulásával, valamint a kardiopulmonális hemodinamikával értékelt vaszkuláris remodelling változásaival. Ennek a hipotézisnek a tesztelésére RCT-t végeznek tadalafil (40 mg szájon át naponta) vagy placebo alkalmazásával. Az elsődleges eredménymérés a hat perces séta teszt lesz. A másodlagos kimenetel a funkcionális értékelés az oxigénfogyasztás csúcstérfogatának (VO2) és a PVR és mPAP hemodinamikai méréseinek felhasználásával. További információkat kapunk a pulmonalis artériás szisztolés nyomás és a jobb kamrai (RV) funkció non-invazív értékelésével kapcsolatban, beleértve a tricuspidalis gyűrűs sík szisztolés mozgást, a pulmonalis artéria gyorsulási idejét és a pulmonalis kiáramlási traktus változásait. Doppler-burok, nehézlégzés, egészséggel kapcsolatos validált standardizált kérdőívekkel értékelt életminőség és a COPD exacerbációk gyakorisága 12 hónap után. A vizsgálat eredményei várhatóan meghatározzák a PDE-5 inhibitorok lehetséges alkalmazását COPD-indukált PH-ban. Ha sikeres, ez a kezelési lehetőség javíthatja az életminőséget és a COPD miatt PH-ban szenvedő veteránok kimenetelét.