他达拉非治疗慢性肺部疾病引起的肺动脉高压 (TADA-PHILD)

项目摘要/摘要 此 VA CSR&D 临床试验提案优异奖描述了一项为期 5 年的计划，以支持一项前瞻性、安慰剂对照、随机临床试验 (RCT)，评估 5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制作用至少中度肺动脉高压 (PH) PH（平均肺动脉压 (mPAP) > 25 mm Hg，肺血管阻力 (PVR) > 3.0）患者在 12 个月内每天服用 40 毫克他达拉非对运动能力的影响 Woods 单位，肺毛细血管楔压 (PCWP) <18 mm Hg) 由于慢性阻塞性肺病 (COPD) GOLD II 期或更高，FEV1FVC <70)。 PDE-5 抑制剂被推荐用于世界卫生组织 (WHO) 类别 1 PH，但没有基于证据的建议支持在 COPD 诱发的 PH（WHO 类别 3）中使用这些抑制剂。 为了确保最大限度地招募患者并增加本研究中患者的临床和人口统计学多样性，拟议的研究将在四个 VA 地点进行：波士顿 VA 医疗系统、普罗维登斯 VA 医疗中心、大洛杉矶 VA 医疗系统、亚特兰大 VA 和丹佛 VA。 研究团队包括在 COPD 和 PH 患者的临床管理方面具有丰富经验的高级研究人员。 本研究的主要研究者 (PI) 是 Ronald H. Goldstein 博士（波士顿医疗保健系统肺科主任）和 Sharon Rounds 博士（弗吉尼亚州普罗维登斯医疗服务部主任）。 Shelley Shapiro 博士将担任大洛杉矶 VA 医疗保健系统的现场 PI。

在退伍军人群体中，COPD 是最常见的慢性疾病之一，给 VA 医疗保健系统带来了巨大的临床和经济负担。 重要的是，绝大多数 COPD 相关的死亡率和发病率（包括住院）来自相对选择的患者亚群。 新出现的证据表明，临床上明显的 PH 是 COPD 疾病恶化和进展风险的关键决定因素。 研究人员发现，与患有 COPD 且仅有轻度 PH 的类似退伍军人相比，中度或重度 PH 与 COPD 相关的再入院率显着增加有关。 此外，这一趋势不受 COPD 疾病严重程度的常规测量差异（即第 1 秒用力呼气容积 [FEV1]）的影响，并且与供氧状态无关。 这些观察结果支持其他人先前建立的临床观察结果，证明传统的 COPD 疗法（包括补充氧气）无法有效地调节 COPD 和 PH 患者心肺血流动力学的持续改善。 在特定形式的 PH 中，缺氧不是疾病进展的主要介质，肺血管组织中 NO 依赖性信号的恢复可有效减弱肺血管重塑，从而改善心肺血流动力学、运动耐量和生活质量. 然而，在肺血管组织中保留 NO 依赖性信号的疗法对慢性肺病引起的 PH 有效的程度尚不清楚。

在生理条件下，5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 通过降解 cGMP 来维持肺血管张力，cGMP 是参与 NO 依赖性信号传导的关键信号传导中介。 然而，在肺部疾病引起的 PH 中，肺血管中 NO- 水平降低，而 PDE-5 水平升高。 这提高了 PDE-5 抑制是增加 NO-生物利用度和减轻 COPD 患者 PH 的潜在策略的可能性，并为当前提议的中心假设设定了框架，即 PDE-5 的药理学抑制将改善COPD 诱发的中度至重度 PH 患者通过 6 分钟步行试验评估的功能能力。 次要结果指标将评估这种功能状态的变化是否伴随着心肺测试 (VO2) 期间最大摄氧量的改善以及通过心肺血流动力学评估的血管重塑变化。 为检验这一假设，将使用他达拉非（每天口服 40 毫克）或安慰剂进行随机对照试验。 主要结果测量将是六分钟步行测试。 次要结果测量将使用峰值耗氧量 (VO2) 和 PVR 和 mPAP 的血液动力学测量进行功能评估。 将获得与肺动脉收缩压和右心室 (RV) 功能的无创评估相关的其他信息，包括三尖瓣环平面收缩偏移、肺动脉加速时间和肺流出道多普勒包络变化、呼吸困难、健康相关通过经过验证的标准化问卷评估的生活质量和 12 个月后 COPD 恶化的频率。 这项研究的结果有望确定 PDE-5 抑制剂在 COPD 诱发的 PH 中的潜在用途。 如果成功，这种治疗方案可能会改善大量因 COPD 而患有 PH 的退伍军人的生活质量和结果。