Tadalafil for pulmonal hypertensjon på grunn av kronisk lungesykdom (TADA-PHILD)

Prosjektsammendrag/abstrakt Denne VA CSR&D Merit Review Award for et klinisk forsøk beskriver et 5-årig program for å støtte en prospektiv, placebokontrollert, randomisert klinisk studie (RCT) som evaluerer effekten av fosfodiesterase type-5 (PDE-5) hemming med tadalafil i 40 mg daglig over 12 måneder på treningskapasitet hos pasienter med minst moderat pulmonal hypertensjon (PH) PH (gjennomsnittlig lungearterietrykk (mPAP) > 25 mm Hg, pulmonal vaskulær motstand (PVR)>3,0 Woods enheter, pulmonal kapillær kiletrykk (PCWP) <18 mm Hg) på grunn av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) GOLD stadium II eller høyere, FEV1FVC <70). PDE-5-hemmere anbefales for Verdens helseorganisasjon (WHO) Kategori 1 PH, men det er ingen evidensbasert anbefaling som støtter bruken av disse hemmere ved KOLS-indusert PH (WHO Kategori 3). For å sikre maksimal pasientregistrering og for å øke det kliniske og demografiske mangfoldet av pasienter inkludert i denne studien, vil den foreslåtte forskningen bli utført på fire VA-steder: Boston VA Healthcare System, Providence VA Medical Center, Greater Los Angeles VA Healthcare System , Atlanta VA og Denver VA. Forskerteamet inkluderer seniorforskere med lang erfaring i klinisk behandling av pasienter med KOLS og PH. Hovedetterforskerne (PI) for denne studien er Dr. Ronald H. Goldstein (sjef, lungemedisin ved Boston Healthcare System) og Dr Sharon Rounds (Chief, Medical Service, Providence VA). Dr. Shelley Shapiro vil fungere som steds-PI ved Greater Los Angeles VA Healthcare System.

Innenfor veteranbefolkningen rangerer KOLS blant de vanligste kroniske sykdommene og påfører VA Healthcare System en betydelig klinisk og økonomisk byrde. Viktigere er at det store flertallet av KOLS-assosiert dødelighet og sykelighet, inkludert sykehusinnleggelser, kommer fra en relativt utvalgt underpopulasjon av pasienter. Det er nye bevis som tyder på at klinisk tydelig PH er en nøkkelfaktor for risikoen ved KOLS for forverring og progresjon av sykdom. Etterforskerne fant at moderat eller alvorlig PH er assosiert med betydelig økte forekomster av KOLS-relatert sykehusreinnleggelse sammenlignet med tilsvarende veteraner med KOLS og bare mild PH. Dessuten ble denne trenden ikke påvirket av forskjeller i konvensjonelle mål på alvorlighetsgraden av KOLS-sykdommen (dvs. tvungen ekspirasjonsvolum på 1 sekund [FEV1]) og var uavhengig av supplerende oksygenstatus. Disse observasjonene støtter tidligere etablerte kliniske observasjoner fra andre som viser at tradisjonelle KOLS-terapier, inkludert ekstra oksygen, er ineffektive når det gjelder å modulere vedvarende forbedringer av kardiopulmonal hemodynamikk hos pasienter med KOLS og PH. Det er etablert i spesifikke former for PH der hypoksi ikke er den sentrale mediatoren for sykdomsprogresjon at gjenoppretting av NO-avhengig signalering i lungevaskulært vev er effektivt for å dempe pulmonal vaskulær remodellering for å forbedre kardiopulmonal hemodynamikk, treningstoleranse og livskvalitet . I hvilken grad terapier som bevarer NO-avhengig signalering i lungekarvev er effektive i PH på grunn av kronisk lungesykdom, er imidlertid ikke kjent.

Under fysiologiske forhold fungerer enzymet fosfodiesterase type-5 (PDE-5) for å opprettholde pulmonal vaskulær tonus ved å degradere cGMP, et nøkkelsignalmellomledd involvert i NO-avhengig signalering. Imidlertid, ved PH på grunn av lungesykdom, reduseres pulmonale vaskulære nivåer av NO- mens PDE-5-nivåer økes. Dette øker muligheten for at PDE-5-hemming er en potensiell strategi for å øke NO-biotilgjengeligheten og svekke PH hos pasienter med KOLS, og setter rammen for den sentrale hypotesen til det nåværende forslaget er at farmakologisk hemming av PDE-5 vil forbedres. funksjonell kapasitet vurdert ved 6 minutters gangetest hos pasienter med KOLS-indusert moderat til alvorlig PH. De sekundære utfallsmålene vil vurdere om denne endringen i funksjonsstatus er ledsaget av en forbedring i maksimalt oksygenopptak under kardiopulmonal testing (VO2) og endringer i vaskulær remodellering vurdert ved kardiopulmonal hemodynamikk. For å teste denne hypotesen, vil en RCT bli utført med tadalafil (40 mg oralt daglig) eller placebo. De primære utfallsmålingene vil være seks minutters gangtest. De sekundære utfallsmålene vil være funksjonell vurdering ved bruk av toppvolum av oksygenforbruk (VO2) og hemodynamiske mål for PVR og mPAP. Ytterligere informasjon vil bli innhentet relatert til den ikke-invasive vurderingen av pulmonal arterie systolisk trykk og høyre ventrikkel (RV) funksjon, inkludert tricuspid ringformet plan systolisk ekskursjon, lungearteriens akselerasjonstid og endringer i lungeutstrømningskanalen Doppler konvolutt, dyspné, helserelatert livskvalitet vurdert ved validerte standardiserte spørreskjemaer og frekvensen av KOLS-eksaserbasjoner etter 12 måneder. Resultater fra denne studien forventes å definere den potensielle bruken av PDE-5-hemmere ved KOLS-indusert PH. Hvis det lykkes, kan dette behandlingsalternativet forbedre livskvaliteten og resultatene for det store antallet veteraner som lider av PH på grunn av KOLS.