Tadalafil na nadciśnienie płucne spowodowane przewlekłą chorobą płuc (TADA-PHILD)

Podsumowanie projektu/abstrakt Ta nagroda VA CSR&D Merit Review Award za propozycję badania klinicznego opisuje 5-letni program wsparcia prospektywnego, kontrolowanego placebo, randomizowanego badania klinicznego (RCT) oceniającego wpływ hamowania fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) z tadalafilem w dawce 40 mg na dobę przez 12 miesięcy na wydolność wysiłkową u pacjentów z co najmniej umiarkowanym nadciśnieniem płucnym (PH) PH (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (mPAP) > 25 mm Hg, naczyniowy opór płucny (PVR) > 3,0 jednostki Woodsa, ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych (PCWP) <18 mm Hg) z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) GOLD stopień II lub wyższy, FEV1FVC <70). Inhibitory PDE-5 są zalecane w PH kategorii 1 Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), ale nie ma opartych na dowodach zaleceń potwierdzających stosowanie tych inhibitorów w PH wywołanym przez POChP (kategoria 3 WHO). Aby zapewnić maksymalną rekrutację pacjentów i zwiększyć różnorodność kliniczną i demograficzną pacjentów objętych tym badaniem, proponowane badania zostaną przeprowadzone w czterech ośrodkach VA: Boston VA Healthcare System, Providence VA Medical Center, Greater Los Angeles VA Healthcare System , Atlanta Wirginia i Denver Wirginia. W skład zespołu badawczego wchodzą starsi badacze z dużym doświadczeniem w leczeniu klinicznym pacjentów z POChP i PH. Głównymi badaczami (PI) w tym badaniu są dr Ronald H. Goldstein (dyrektor ds. chorób płuc w bostońskim systemie opieki zdrowotnej) i dr Sharon Rounds (dyrektor ds. usług medycznych, Providence VA). Dr Shelley Shapiro będzie pełniła funkcję PI w ośrodku opieki zdrowotnej Greater Los Angeles VA Healthcare System.

W populacji weteranów POChP należy do najczęstszych chorób przewlekłych i stanowi znaczne obciążenie kliniczne i ekonomiczne dla systemu opieki zdrowotnej VA. Co ważne, zdecydowana większość śmiertelności i chorobowości związanej z POChP, w tym przyjęć do szpitala, pochodzi ze stosunkowo wyselekcjonowanej subpopulacji pacjentów. Pojawiają się dowody sugerujące, że klinicznie ewidentne PH jest kluczowym wyznacznikiem ryzyka zaostrzeń i progresji POChP. Badacze stwierdzili, że umiarkowane lub ciężkie PH wiąże się ze znacznie zwiększonym odsetkiem ponownych hospitalizacji związanych z POChP w porównaniu z podobnymi weteranami z POChP i jedynie łagodnym PH. Co więcej, na ten trend nie miały wpływu różnice w konwencjonalnych pomiarach ciężkości choroby POChP (tj. Obserwacje te potwierdzają wcześniej ustalone obserwacje kliniczne innych osób wykazujące, że tradycyjne terapie POChP, w tym suplementacja tlenem, są nieskuteczne w modulowaniu trwałej poprawy hemodynamiki krążeniowo-oddechowej u pacjentów z POChP i PH. Ustalono, że w określonych postaciach PH, w których hipoksja nie jest centralnym mediatorem progresji choroby, przywrócenie zależnej od NO sygnalizacji w tkance naczyń płucnych skutecznie osłabia przebudowę naczyń płucnych, poprawiając hemodynamikę krążeniowo-oddechową, tolerancję wysiłku i jakość życia . Nie wiadomo jednak, w jakim stopniu terapie zachowujące zależną od NO sygnalizację w płucnej tkance naczyniowej są skuteczne w PH spowodowanym przewlekłą chorobą płuc.

W warunkach fizjologicznych enzym fosfodiesteraza typu 5 (PDE-5) działa w celu utrzymania napięcia naczyń płucnych poprzez degradację cGMP, kluczowego pośrednika sygnalizacyjnego zaangażowanego w sygnalizację zależną od NO. Jednak w PH spowodowanym chorobą płuc poziom NO- w naczyniach płucnych jest zmniejszony, podczas gdy poziom PDE-5 jest zwiększony. Rodzi to prawdopodobieństwo, że hamowanie PDE-5 jest potencjalną strategią zwiększania biodostępności NO i osłabiania PH u pacjentów z POChP, i ustala ramy dla głównej hipotezy obecnej propozycji, że farmakologiczne hamowanie PDE-5 poprawi wydolności funkcjonalnej ocenianej za pomocą 6-minutowego testu marszu u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego PH wywołanym przez POChP. Wtórne pomiary wyniku ocenią, czy tej zmianie stanu funkcjonalnego towarzyszy poprawa maksymalnego wychwytu tlenu podczas badania krążeniowo-oddechowego (VO2) i zmiany w przebudowie naczyń oceniane na podstawie hemodynamiki krążeniowo-oddechowej. Aby przetestować tę hipotezę, zostanie przeprowadzone RCT z użyciem tadalafilu (40 mg doustnie dziennie) lub placebo. Podstawowym pomiarem wyników będzie sześciominutowy test marszu. Drugorzędowymi miarami wyniku będą ocena funkcjonalna z wykorzystaniem szczytowej objętości zużycia tlenu (VO2) oraz pomiarów hemodynamicznych PVR i mPAP. Uzyskane zostaną dodatkowe informacje dotyczące nieinwazyjnej oceny ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej i funkcji prawej komory (RV), w tym skurczowego ruchu płaszczyzny pierścienia trójdzielnego, czasu akceleracji tętnicy płucnej oraz zmian w drogach odpływu płucnego, obwiedni dopplerowskiej, duszności, problemów zdrowotnych jakość życia oceniana za pomocą zwalidowanych standaryzowanych kwestionariuszy oraz częstość zaostrzeń POChP po 12 miesiącach. Oczekuje się, że wyniki tego badania określą potencjalne zastosowanie inhibitorów PDE-5 w PH wywołanym przez POChP. Jeśli się powiedzie, ta opcja leczenia może poprawić jakość życia i wyniki dla dużej liczby weteranów cierpiących na PH z powodu POChP.