Tadalafil pour l'hypertension pulmonaire due à une maladie pulmonaire chronique (TADA-PHILD)

Résumé/résumé du projet Ce prix d'examen du mérite VA CSR&D pour une proposition d'essai clinique décrit un programme de 5 ans pour soutenir un essai clinique prospectif, contrôlé par placebo et randomisé (ECR) évaluant l'effet de l'inhibition de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) avec tadalafil à raison de 40 mg par jour pendant 12 mois sur la capacité d'effort chez les patients présentant une hypertension pulmonaire (PH) au moins modérée PH (pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) > 25 mm Hg, résistance vasculaire pulmonaire (RVP) > 3,0 Unités de Woods, pression capillaire pulmonaire (PCWP) < 18 mm Hg) en raison d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) GOLD stade II ou supérieur, FEV1FVC <70). Les inhibiteurs de la PDE-5 sont recommandés pour l'HTP de catégorie 1 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), mais il n'existe aucune recommandation fondée sur des données probantes soutenant l'utilisation de ces inhibiteurs dans l'HTP induite par la MPOC (catégorie 3 de l'OMS). Afin d'assurer un recrutement maximal de patients et d'augmenter la diversité clinique et démographique des patients inclus dans cette étude, la recherche proposée sera menée sur quatre sites VA : Boston VA Healthcare System, Providence VA Medical Center, le Greater Los Angeles VA Healthcare System , Atlanta VA et Denver VA. L'équipe de recherche comprend des chercheurs chevronnés possédant une vaste expérience dans la prise en charge clinique des patients atteints de MPOC et d'HTP. Les chercheurs principaux (PI) de cette étude sont le Dr Ronald H. Goldstein (chef, médecine pulmonaire au système de santé de Boston) et le Dr Sharon Rounds (chef, service médical, Providence VA). Le Dr Shelley Shapiro servira de site PI au Greater Los Angeles VA Healthcare System.

Au sein de la population des anciens combattants, la MPOC se classe parmi les maladies chroniques les plus courantes et inflige un fardeau clinique et économique important au système de santé VA. Il est important de noter que la grande majorité de la mortalité et de la morbidité associées à la MPOC, y compris les admissions à l'hôpital, proviennent d'une sous-population relativement restreinte de patients. De nouvelles preuves suggèrent que l'HTP cliniquement évidente est un déterminant clé du risque d'exacerbations et de progression de la maladie dans la MPOC. Les chercheurs ont constaté que l'HTP modérée ou grave est associée à des taux significativement plus élevés de réadmission à l'hôpital liée à la MPOC par rapport à des vétérans similaires atteints de MPOC et seulement d'HTP légère. De plus, cette tendance n'était pas influencée par les différences dans les mesures conventionnelles de la gravité de la MPOC (c'est-à-dire le volume expiratoire maximal en 1 seconde [FEV1]) et était indépendante du statut d'oxygène supplémentaire. Ces observations appuient les observations cliniques précédemment établies par d'autres démontrant que les thérapies traditionnelles de la MPOC, y compris l'oxygène supplémentaire, sont inefficaces pour moduler les améliorations durables de l'hémodynamique cardio-pulmonaire chez les patients atteints de MPOC et d'HTP. Il est établi dans des formes spécifiques d'HTP dans lesquelles l'hypoxie n'est pas le médiateur central de la progression de la maladie que la restauration de la signalisation dépendante du NO dans le tissu vasculaire pulmonaire est efficace pour atténuer le remodelage vasculaire pulmonaire afin d'améliorer l'hémodynamique cardio-pulmonaire, la tolérance à l'effort et la qualité de vie. . Cependant, la mesure dans laquelle les thérapies qui préservent la signalisation dépendante du NO dans le tissu vasculaire pulmonaire sont efficaces dans l'HTP due à une maladie pulmonaire chronique n'est pas connue.

Dans des conditions physiologiques, l'enzyme phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) fonctionne pour maintenir le tonus vasculaire pulmonaire en dégradant le cGMP, un intermédiaire de signalisation clé impliqué dans la signalisation dépendante du NO. Cependant, dans l'HTP due à une maladie pulmonaire, les niveaux vasculaires pulmonaires de NO- sont diminués tandis que les niveaux de PDE-5 sont augmentés. Cela soulève la possibilité que l'inhibition de la PDE-5 soit une stratégie potentielle permettant d'augmenter la biodisponibilité du NO et d'atténuer le PH chez les patients atteints de MPOC, et définit le cadre de l'hypothèse centrale de la proposition actuelle selon laquelle l'inhibition pharmacologique de la PDE-5 améliorera capacité fonctionnelle évaluée par un test de marche de 6 minutes chez les patients atteints d'HTP modérée à sévère induite par la BPCO. Les critères de jugement secondaires évalueront si ce changement de l'état fonctionnel s'accompagne d'une amélioration de la consommation maximale d'oxygène lors des tests cardio-pulmonaires (VO2) et de modifications du remodelage vasculaire tel qu'évalué par l'hémodynamique cardio-pulmonaire. Pour tester cette hypothèse, un ECR sera mené avec du tadalafil (40 mg par jour par voie orale) ou un placebo. Les principales mesures des résultats seront le test de marche de six minutes. Les critères de jugement secondaires seront l'évaluation fonctionnelle utilisant le volume maximal de consommation d'oxygène (VO2) et les mesures hémodynamiques de la PVR et de la mPAP. Des informations supplémentaires seront obtenues concernant l'évaluation non invasive de la pression systolique de l'artère pulmonaire et de la fonction ventriculaire droite (VD), y compris l'excursion systolique du plan annulaire tricuspide, le temps d'accélération de l'artère pulmonaire et les modifications de l'enveloppe Doppler des voies d'éjection pulmonaire, la dyspnée, les problèmes de santé la qualité de vie évaluée par des questionnaires standardisés validés et la fréquence des exacerbations de BPCO après 12 mois. Les résultats de cette étude devraient définir l'utilisation potentielle des inhibiteurs de la PDE-5 dans l'HTP induite par la MPOC. En cas de succès, cette option de traitement peut améliorer la qualité de vie et les résultats pour le grand nombre de vétérans atteints d'HTP due à la MPOC.