Tadalafiili kroonisesta keuhkosairaudesta johtuvaan keuhkoverenpaineeseen (TADA-PHILD)

Hankkeen yhteenveto/tiivistelmä Tämä VA CSR&D Merit Review Award -palkinto kliinistä tutkimusta koskevalle ehdotukselle kuvaa 5-vuotista ohjelmaa, jolla tuetaan prospektiivista, lumekontrolloitua, satunnaistettua kliinistä tutkimusta (RCT), jossa arvioidaan fosfodiesteraasi tyyppi 5:n (PDE-5) eston vaikutusta. tadalafiililla 40 mg vuorokaudessa 12 kuukauden ajan harjoittelukykyyn potilailla, joilla on vähintään kohtalainen pulmonaalinen hypertensio (PH) PH (keskimääräinen keuhkovaltimon paine (mPAP) > 25 mm Hg, keuhkoverisuonivastus (PVR) > 3,0 Woods-yksiköt, keuhkokapillaarin kiilapaine (PCWP) <18 mm Hg) johtuu kroonisesta obstruktiivisesta keuhkosairaudesta (COPD) GOLD-aste II tai korkeampi, FEV1FVC <70). PDE-5-estäjiä suositellaan Maailman terveysjärjestön (WHO) kategorian 1 PH:lle, mutta näyttöön perustuvaa suositusta ei tueta näiden estäjien käyttöä COPD:n aiheuttamassa PH:ssa (WHO:n kategoria 3). Jotta voidaan varmistaa mahdollisimman suuri potilaiden ilmoittautuminen ja lisätä tähän tutkimukseen sisältyvien potilaiden kliinistä ja demografista monimuotoisuutta, ehdotettu tutkimus suoritetaan neljässä VA-sivustossa: Boston VA Healthcare System, Providence VA Medical Center, Greater Los Angeles VA Healthcare System Atlanta VA ja Denver VA. Tutkimusryhmään kuuluu vanhempia tutkijoita, joilla on laaja kokemus COPD- ja PH-potilaiden kliinisestä hoidosta. Tämän tutkimuksen päätutkijat (PI) ovat tohtori Ronald H. Goldstein (Boston Healthcare Systemin keuhkojen lääketieteen johtaja) ja tohtori Sharon Rounds (päällikkö, lääketieteellinen palvelu, Providence VA). Tri Shelley Shapiro toimii työpaikan päällikkönä Greater Los Angeles VA Healthcare Systemissä.

Veteraaniväestössä COPD on yksi yleisimmistä kroonisista sairauksista ja aiheuttaa huomattavan kliinisen ja taloudellisen taakan VA Healthcare Systemille. Tärkeää on, että suurin osa keuhkoahtaumatautiin liittyvästä kuolleisuudesta ja sairastavuudesta, mukaan lukien sairaalahoidot, on peräisin suhteellisen valitulta potilasjoukolta. On olemassa uusia todisteita, jotka viittaavat siihen, että kliinisesti ilmeinen PH on keskeinen keuhkoahtaumatautien pahenemis- ja etenemisriskin määrääjä. Tutkijat havaitsivat, että kohtalainen tai vaikea PH liittyy merkittävästi lisääntyneeseen keuhkoahtaumatautiin liittyvään sairaalahoitoon verrattuna vastaaviin veteraaneihin, joilla on keuhkoahtaumatauti ja vain lievä PH. Lisäksi tähän trendiin eivät vaikuttaneet erot keuhkoahtaumataudin vakavuuden tavanomaisissa mittareissa (eli pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa [FEV1]), ja se oli riippumaton lisähapen tilasta. Nämä havainnot tukevat muiden aiemmin tehtyjä kliinisiä havaintoja, jotka osoittavat, että perinteiset keuhkoahtaumatautihoidot, mukaan lukien lisähappi, eivät ole tehokkaita moduloimaan kestäviä parannuksia kardiopulmonaaliseen hemodynamiikkaan potilailla, joilla on keuhkoahtaumatauti ja PH. Tietyissä PH:n muodoissa, joissa hypoksia ei ole taudin etenemisen keskeinen välittäjä, on todettu, että NO-riippuvaisen signaloinnin palauttaminen keuhkoverisuonikudoksessa on tehokasta heikentämään keuhkojen verisuonten uudelleenmuotoilua kardiopulmonaalisen hemodynamiikan, rasituksen sietokyvyn ja elämänlaadun parantamiseksi. . Sitä, missä määrin NO-riippuvaista signalointia keuhkoverisuonikudoksessa säilyttävät hoidot ovat tehokkaita kroonisesta keuhkosairaudesta johtuvassa PH:ssa, ei kuitenkaan tiedetä.

Fysiologisissa olosuhteissa entsyymi fosfodiesteraasi tyyppi-5 (PDE-5) toimii ylläpitääkseen keuhkojen verisuonten sävyä heikentämällä cGMP:tä, joka on tärkeä signalointivälittäjä, joka osallistuu NO-riippuvaiseen signalointiin. Kuitenkin keuhkosairaudesta johtuvassa PH:ssa keuhkojen verisuonten NO-tasot pienenevät, kun taas PDE-5-tasot kohoavat. Tämä lisää mahdollisuutta, että PDE-5:n esto on mahdollinen strategia NO:n biologisen hyötyosuuden lisäämiseksi ja PH:n heikentämiseksi keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla, ja asettaa puitteet tämän ehdotuksen keskeiselle hypoteesille, että PDE-5:n farmakologinen esto paranee. toimintakyky arvioituna 6 minuutin kävelytestillä potilailla, joilla on COPD:n aiheuttama kohtalainen tai vaikea PH. Toissijaisilla tulosmittauksilla arvioidaan, liittyykö tähän funktionaalisen tilan muutokseen maksimaalisen hapenoton parantuminen kardiopulmonaalisen testauksen aikana (VO2) ja muutoksia verisuonten uudelleenmuodostuksessa kardiopulmonaalisen hemodynamiikan perusteella. Tämän hypoteesin testaamiseksi suoritetaan RCT käyttämällä tadalafiilia (40 mg suun kautta päivittäin) tai lumelääkettä. Ensisijainen tulosmittaus on kuuden minuutin kävelytesti. Toissijaiset tulosmittaukset ovat toiminnallinen arviointi käyttämällä hapenkulutuksen huipputilavuutta (VO2) sekä PVR:n ja mPAP:n hemodynaamisia mittauksia. Lisätietoja saadaan keuhkovaltimon systolisen paineen ja oikean kammion (RV) toiminnan non-invasiivisesta arvioinnista, mukaan lukien kolmikulmaisen rengastason systolinen ekskursio, keuhkovaltimon kiihtyvyysaika ja muutokset keuhkojen ulosvirtauskanavassa. Doppler-vaippa, hengenahdistus, terveyteen liittyvät validoiduilla standardoiduilla kyselylomakkeilla arvioitu elämänlaatu ja keuhkoahtaumatautien pahenemistaajuus 12 kuukauden jälkeen. Tämän tutkimuksen tulosten odotetaan määrittelevän PDE-5-estäjien mahdollisen käytön COPD:n aiheuttamassa PH:ssa. Jos tämä hoitovaihtoehto onnistuu, se voi parantaa elämänlaatua ja tuloksia suurelle joukolle veteraaneja, jotka kärsivät keuhkoahtaumatautista johtuvasta PH:sta.