Olaparib y durvalumab en el tratamiento de participantes con cáncer de mama metastásico triple negativo

Criterios de inclusión:

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Cáncer de mama triple negativo metastásico (TNBC), según lo definido por:

  • Receptor de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PR) negativos según se define como ER < 10 % y PR < 10 % por inmunohistoquímica de acuerdo con las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) para pruebas de receptores hormonales

  • Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) no amplificado según las pautas de ASCO/CAP, definido como:

    • puntuación de inmunohistoquímica (IHC) 0/1+
    • IHC 2+ e hibridación in situ (ISH) no amplificada con una proporción de HER2 a CEP17 < 2,0 y, si se informa, número promedio de copias del gen HER2 < 4 señales/células; o
    • ISH no amplificado con una proporción de HER2 a sonda de enumeración cromosómica 17 (CEP17) < 2,0 y, si se informa, número promedio de copias del gen HER2 < 4 señales/células
• Los participantes deben tener al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1 que se puede modificar para biopsia.

• Terapias previas para el cáncer de mama metastásico

  • Los pacientes de primera línea que no hayan recibido tratamiento sistémico previo para el cáncer de mama metastásico son elegibles,
  • Los pacientes que han recibido =< 2 regímenes de quimioterapia anteriores para el cáncer de mama metastásico son elegibles
• Los participantes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos previos hasta el grado 1 o menos, excepto la alopecia y la neuropatía =< grado 2, que están permitidas.
• La esperanza de vida de los participantes debe ser > 6 meses
• El participante debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• El participante debe dar su consentimiento para someterse a una biopsia de detección previa al tratamiento para la inscripción y los análisis de biomarcadores posteriores.
• Los participantes deben dar su consentimiento para someterse a una biopsia tumoral obligatoria en el estudio después de un tratamiento de inducción de ciclo único de 4 semanas con olaparib. Una segunda biopsia en el estudio en el momento de la progresión de la enfermedad es opcional, pero no obligatoria.
• Los participantes no deben haber recibido inmunoterapia previa con anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA4 o medicamentos similares.
• Los participantes no deben haber recibido tratamiento previo con inhibidores de PARP
• Los participantes no deben estar planeando recibir concomitantemente otra terapia biológica, terapia hormonal, otra quimioterapia, cirugía u otra terapia contra el cáncer excepto radioterapia mientras reciben tratamiento en este protocolo.
• El participante debe poder tragar tabletas o cápsulas. Un participante con cualquier enfermedad gastrointestinal que pueda afectar la capacidad de tragar, retener o absorber el fármaco no es elegible.

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L (en el momento del registro y en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento según el protocolo)

  • Se puede omitir caso por caso para las poblaciones de pacientes que se reconoce que tienen valores de referencia normales por debajo de este nivel.
• Plaquetas >= 100 x 10^9 /L (en el momento del registro y dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento según el protocolo)
• Hemoglobina >= 9 g/dl o >= 5,6 mmol/l (en el momento del registro y dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento según el protocolo)

• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (ULN), O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) >= 60 ml/min/1,73 m^2 para participantes con niveles de creatinina > 1 x ULN institucional (en el momento del registro y dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento según el protocolo)

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional. Para los participantes con una depuración de creatinina basal calculada por debajo de los valores de laboratorio institucionales normales, se debe determinar una depuración de creatinina basal medida. Los individuos con valores más altos que se consideren consistentes con errores congénitos del metabolismo se considerarán caso por caso.
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN, O bilirrubina directa =< ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (en el momento del registro y dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento según el protocolo)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x ULN (en el momento del registro y dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento según el protocolo) )
• Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Las participantes femeninas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 60 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

  • Los participantes en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruación durante > 1 año sin una causa médica alternativa.
  • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo preferido por el participante.

• Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 60 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

  • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo preferido por el participante.
• Los participantes no deben haber recibido vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores al registro del ensayo. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela, el herpes zóster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo de Calmette-Guerin (BCG) y la fiebre tifoidea (oral). Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Los participantes no deben tener una infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) antes del registro en el ensayo. Los pacientes que hayan completado la terapia curativa para el VHC son elegibles. Los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si cumplen cada uno de los siguientes 3 criterios:

  • Recuentos de CD4 >= 350 mm^3
  • Carga viral del VIH en suero de < 25.000 UI/ml y
  • Tratado con un régimen antirretroviral estable.
• No se permite ninguna otra neoplasia maligna invasiva previa, excepto las siguientes: cáncer de piel basal (o de células escamosas) tratado adecuadamente, cáncer de mama o de cuello uterino in situ. Cáncer invasivo en estadio I o II tratado con intención curativa sin evidencia de recurrencia de la enfermedad durante al menos cinco años.

Criterio de exclusión:

• EXCLUSIÓN - PARTICIPANTE: Actualmente participa y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento.

  • Las personas en la fase de seguimiento de un estudio de investigación anterior pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas desde la última dosis del agente o dispositivo en investigación anterior.
• EXCLUSIÓN - PARTICIPANTE: El participante recibió quimioterapia previa o cualquier otra terapia dirigida en los últimos 28 días, o radiación paliativa en los últimos 14 días, antes de comenzar el estudio.
• EXCLUSIÓN - PARTICIPANTE: Participantes con metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
• EXCLUSIÓN - PARTICIPANTE: Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes [confirmado por tomografía computarizada (CT) si se usó CT en la imagen anterior, o confirmado por resonancia magnética (MRI) si MRI se usó en imágenes previas) durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base), no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes al tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• EXCLUSIÓN - PARTICIPANTE: Infección activa que requiere terapia antibiótica sistémica. Los participantes que requieran antibióticos sistémicos para la infección deben haber completado la terapia antes de iniciar el tratamiento.

• EXCLUSIÓN - PARTICIPANTE: Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca, incluido cualquiera de los siguientes:

  • Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y/o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva (grado de la New York Heart Association >= 2), hipertensión no controlada o arritmia clínicamente significativa que actualmente requiere tratamiento médico
  • Fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) > 470 ms para mujeres, o > 450 ms para hombres, en electrocardiografía (ECG) de detección o síndrome de QT largo congénito
  • Infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable < 6 meses antes de la selección
• EXCLUSIÓN - PARTICIPANTE: Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• EXCLUSIÓN - PARTICIPANTE: Participantes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al agente del estudio o sus excipientes.
• EXCLUSIÓN - PARTICIPANTE: La participante está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• EXCLUSIÓN - DURVALUMAB DROGAS ESPECÍFICAS: El participante tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.

• EXCLUSIÓN - DURVALUMAB ESPECÍFICO DEL FÁRMACO: Procedimiento de cirugía mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab.

  • Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable según el criterio del investigador.

• EXCLUSIÓN - DURVALUMAB FÁRMACO ESPECÍFICO: uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona , o un corticosteroide equivalente. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

• EXCLUSIÓN - DURVALUMAB ESPECÍFICO DEL FÁRMACO: Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Participantes con vitíligo o alopecia
  • Participantes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir participantes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Participantes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta
• EXCLUSIÓN - DURVALUMAB ESPECÍFICO DEL FÁRMACO: Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.