Olaparib a Durvalumab v léčbě účastníků s metastatickým triple negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

• Metastatický triple negativní karcinom prsu (TNBC), jak je definován:

  • Estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PR) negativní, jak je definováno jako ER < 10 % a PR < 10 % imunohistochemicky podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) pro testování hormonálních receptorů

  • Receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) neamplifikován podle pokynů ASCO/CAP, definovaný jako:

    • skóre imunohistochemie (IHC) 0/1+
    • IHC 2+ a hybridizace in situ (ISH) neamplifikované s poměrem HER2 k CEP17 < 2,0, a pokud je uvedeno, průměrný počet kopií genu HER2 < 4 signály/buňky; nebo
    • ISH neamplifikované s poměrem sondy HER2 k chromozomové enumerační sondě 17 (CEP17) < 2,0, a pokud je hlášeno, průměrný počet kopií genu HER2 < 4 signály/buňky
• Účastníci musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1, které lze upravit na biopsii.

• Předchozí terapie metastatického karcinomu prsu

  • Vhodné jsou pacientky v první linii, které dosud nepodstoupily systémovou léčbu metastatického karcinomu prsu,
  • Vhodné jsou pacientky, které dostaly =< 2 předchozí režimy chemoterapie pro metastatický karcinom prsu
• Účastníci se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí léčby do stupně 1 nebo nižšího, s výjimkou alopecie a neuropatie =< stupně 2, které jsou povoleny
• Předpokládaná délka života účastníků musí být > 6 měsíců
• Účastník musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Účastník musí souhlasit s tím, že podstoupí screeningovou biopsii před léčbou pro zařazení a následné analýzy biomarkerů.
• Účastníci musí souhlasit s tím, že podstoupí jednu povinnou biopsii nádoru ve studii po 4týdenní indukční léčbě olaparibem v jednom cyklu. Druhá biopsie během studie v době progrese onemocnění je volitelná, ale není povinná.
• Účastníci nesměli mít předchozí imunoterapii anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA4 nebo podobnými léky.
• Účastníci nesmí podstoupit předchozí léčbu inhibitory PARP
• Účastníci nesmí plánovat souběžnou léčbu jiné biologické terapie, hormonální terapie, jiné chemoterapie, chirurgického zákroku nebo jiné protirakovinné terapie kromě radiační terapie, když jsou léčeni podle tohoto protokolu.
• Účastník musí být schopen polykat tablety nebo kapsle. Účastník s jakýmkoli gastrointestinálním onemocněním, které by narušilo schopnost polykat, zadržovat nebo absorbovat lék, není způsobilý.

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9 /l (v době registrace a do 4 týdnů před zahájením léčby podle protokolu)

  • Může být upuštěno případ od případu pro populace pacientů, u kterých bylo zjištěno, že mají normální výchozí hodnoty pod touto úrovní.
• Krevní destičky >= 100 x 10^9 /l (v době registrace a do 4 týdnů před zahájením léčby podle protokolu)
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l (v době registrace a do 4 týdnů před zahájením léčby podle protokolu)

• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN), OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace (GFR) lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro účastníky s hladinami kreatininu > 1 x ústavní ULN (v době registrace a do 4 týdnů před zahájením protokolární léčby)

  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu. Pro účastníky s výchozí vypočítanou clearance kreatininu pod normálními laboratorními hodnotami instituce by měla být stanovena naměřená výchozí clearance kreatininu. Jedinci s vyššími hodnotami pociťovanými jako konzistentní s vrozenými poruchami metabolismu budou posuzováni případ od případu.
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN, NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (v době registrace a do 4 týdnů před zahájením léčby podle protokolu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ULN (v době registrace a do 4 týdnů před zahájením léčby podle protokolu )
• Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

• Účastnice ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátních metod antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 60 dnů po poslední dávce studované terapie.

  • Účastnice ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok bez alternativní lékařské příčiny.
  • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro účastníka preferovaná antikoncepce.

• Mužští účastníci musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie až do 60 dnů po poslední dávce studované terapie.

  • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro účastníka preferovaná antikoncepce.
• Účastníci nesmějí obdržet živé vakcíny během 30 dnů před registrací do pokusu. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, pásový opar, žlutá zimnice, vzteklina, bacil Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu (orální). Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• Účastníci nesmějí mít před registrací do studie známou aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Způsobilí jsou pacienti, kteří dokončili kurativní terapii HCV. Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud splňují každé z následujících 3 kritérií:

  • Počet CD4 >= 350 mm^3
  • Virová zátěž HIV v séru < 25 000 IU/ml a
  • Léčeno na stabilním antiretrovirovém režimu.
• Není povolena žádná jiná předchozí invazivní malignita kromě následujících: adekvátně léčená bazální (nebo dlaždicobuněčná) rakovina kůže, in situ rakovina prsu nebo děložního čípku. Invazivní rakovina stadia I nebo II léčená s kurativním záměrem bez známky recidivy onemocnění po dobu nejméně pěti let.

Kritéria vyloučení:

• VYLOUČENÍ – ÚČASTNÍK: V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a absolvoval studijní terapii nebo použil vyšetřovací zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.

  • Jedinci v následné fázi předchozí výzkumné studie se mohou účastnit, pokud uplynuly 4 týdny od poslední dávky předchozí zkoumané látky zařízení.
• VYLOUČENÍ – ÚČASTNÍK: Účastník podstoupil předchozí chemoterapii nebo jakoukoli jinou cílenou terapii během posledních 28 dnů nebo paliativní záření během posledních 14 dnů před zahájením studie.
• VYLOUČENÍ - ÚČASTNÍK: Účastníci se známými aktivními metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou.
• VYLOUČENÍ – ÚČASTNÍK: Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazením [potvrzeno skenováním počítačovou tomografií (CT), pokud bylo CT použito při předchozím zobrazení, nebo potvrzeno zobrazením magnetickou rezonancí (MRI), pokud MRI byl použit při předchozím zobrazení) po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a neužívají steroidy alespoň 7 dní před na zkušební léčbu. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• VYLOUČENÍ - ÚČASTNÍK: Aktivní infekce vyžadující systémovou antibiotickou terapii. Účastníci vyžadující systémová antibiotika pro infekci musí před zahájením léčby dokončit terapii.

• VYLOUČENÍ - ÚČASTNÍK: Klinicky významné srdeční onemocnění nebo zhoršená srdeční funkce, včetně některého z následujících:

  • Klinicky významné a/nebo nekontrolované srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání (stupeň New York Heart Association >= 2), nekontrolovaná hypertenze nebo klinicky významná arytmie, která v současné době vyžaduje lékařskou léčbu
  • Fridericiin korekční vzorec (QTcF) > 470 ms pro ženy nebo > 450 ms pro muže při screeningové elektrokardiografii (EKG) nebo vrozeném syndromu dlouhého QT
  • Akutní infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris < 6 měsíců před screeningem
• VYLOUČENÍ - ÚČASTNÍK: Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• VYLOUČENÍ – ÚČASTNÍK: Účastníci s anamnézou reakcí přecitlivělosti na studijní látku nebo její pomocné látky.
• VYLOUČENÍ – ÚČASTNÍK: Účastnice je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• VYLOUČENÍ – DURVALUMAB SPECIFICKÉ LÉČIVÉ: Účastník má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.

• VYLOUČENÍ – DURVALUMAB SPECIFICKÉ PRO LÉKO: Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou durvalumabu.

  • Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná podle uvážení zkoušejícího.

• VYLOUČENÍ – DURVALUMAB SPECIFICKÉ PRO LÉKO: Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní kortikosteroid. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

• VYLOUČENÍ – DURVALUMAB SPECIFICKÉ PRO LÉKO: Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesovou chorobou, revmatoidní artritidou, hypofyzitidou, uveitidou atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Účastníci s vitiligem nebo alopecií
  • Účastníci s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Účastníci bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Účastníci s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• VYLOUČENÍ - DURVALUMAB SPECIFICKÉ PRO LÉKO: Historie alogenní transplantace orgánů.