Олапариб и дурвалумаб в лечении участников с метастатическим тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

• Метастатический тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), согласно определению:

  • Рецептор эстрогена (ER) и рецептор прогестерона (PR) отрицательный, что определяется как ER < 10% и PR < 10% с помощью иммуногистохимии в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) / Колледжа американских патологов (CAP) для тестирования гормональных рецепторов.

  • Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), не амплифицированный в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP, определяется как:

    • иммуногистохимия (IHC) оценка 0/1+
    • IHC 2+ и гибридизация in situ (ISH) без амплификации с отношением HER2 к CEP17 <2,0, и, если сообщается, среднее число копий гена HER2 <4 сигналов/клетки; или
    • Неамплифицированный ISH с отношением HER2 к хромосомному зонду 17 (CEP17) < 2,0, и, если сообщается, среднее число копий гена HER2 < 4 сигналов/клеток
• Участники должны иметь по крайней мере одно измеримое место заболевания, как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1, которое можно исправить с помощью биопсии.

• Предыдущие методы лечения метастатического рака молочной железы

  • Пациенты на переднем крае, которые ранее не получали системную терапию метастатического рака молочной железы, имеют право на участие.
  • Пациенты, получившие =< 2 предшествующих режимов химиотерапии по поводу метастатического рака молочной железы, имеют право на участие.
• Участники должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всего предшествующего лечения до степени 1 или ниже, за исключением алопеции и невропатии =< степени 2, которые разрешены.
• Ожидаемая продолжительность жизни участников должна быть > 6 месяцев
• Участник должен иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Участник должен дать согласие на прохождение скрининговой биопсии перед лечением для регистрации и последующего анализа биомаркеров.
• Участники должны дать согласие на одну обязательную биопсию опухоли в ходе исследования после 4-недельного однократного индукционного курса лечения олапарибом. Вторая биопсия во время исследования во время прогрессирования заболевания не обязательна, но необязательна.
• Участники не должны ранее проходить иммунотерапию анти-PD-L1, анти-PD-1, анти-CTLA4 или аналогичными препаратами.
• Участники не должны ранее получать лечение ингибиторами PARP.
• Участники не должны планировать одновременное получение другой биологической терапии, гормональной терапии, другой химиотерапии, хирургического вмешательства или другой противораковой терапии, кроме лучевой терапии, во время лечения по этому протоколу.
• Участник должен уметь глотать таблетки или капсулы. Участник с любым желудочно-кишечным заболеванием, которое может ухудшить способность глотать, удерживать или всасывать лекарство, не имеет права.

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (на момент регистрации и в течение 4 недель до начала лечения по протоколу)

  • Может быть отменено в каждом конкретном случае для групп пациентов, у которых нормальные исходные значения ниже этого уровня.
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л (на момент регистрации и в течение 4 недель до начала лечения по протоколу)
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л (на момент регистрации и в течение 4 недель до начала лечения по протоколу)

• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также может использоваться вместо креатинина или CrCl) >= 60 мл/мин/1,73 м^2 для участников с уровнем креатинина > 1 x ВГН учреждения (на момент регистрации и в течение 4 недель до начала лечения по протоколу)

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом. Для участников с расчетным исходным клиренсом креатинина ниже нормальных лабораторных значений учреждения следует определить измеренный исходный клиренс креатинина. Лица с более высокими значениями, которые, как считается, соответствуют врожденным ошибкам метаболизма, будут рассматриваться в индивидуальном порядке.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН, ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (на момент регистрации и в течение 4 недель до начала лечения по протоколу)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN (во время регистрации и в течение 4 недель до начала лечения по протоколу). )
• Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Участницы женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 60 дней после последней дозы исследуемой терапии.

  • Участницами с детородным потенциалом являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года без альтернативной медицинской причины.
  • Примечание. Воздержание допустимо, если участник предпочитает этот метод контрацепции.

• Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 60 дней после последней дозы исследуемой терапии.

  • Примечание. Воздержание допустимо, если участник предпочитает этот метод контрацепции.
• Участники не должны получать живые вакцины в течение 30 дней до регистрации испытания. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа, опоясывающий лишай, желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и тифозная (оральная) вакцина. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

• Участники не должны быть инфицированы активным вирусом гепатита В (ВГВ) или гепатитом С (ВГС) до регистрации в испытании. Пациенты, завершившие лечебную терапию ВГС, имеют право на участие. Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие, если они соответствуют каждому из следующих 3 критериев:

  • Количество CD4 >= 350 мм^3
  • Вирусная нагрузка ВИЧ в сыворотке < 25 000 МЕ/мл и
  • Лечение на стабильной антиретровирусной схеме.
• Никакие другие предшествующие инвазивные злокачественные новообразования не допускаются, за исключением следующих: адекватно пролеченный базальный (или плоскоклеточный) рак кожи, in situ рак молочной железы или рак шейки матки. Инвазивный рак I или II стадии лечили с лечебной целью без признаков рецидива заболевания в течение не менее пяти лет.

Критерий исключения:

• ИСКЛЮЧЕНИЕ - УЧАСТНИК: В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследовательское устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.

  • Лица, находящиеся на последующем этапе предыдущего исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели с момента последней дозы предыдущего исследуемого агента или устройства.
• ИСКЛЮЧЕНИЕ - УЧАСТНИК: Участник ранее проходил химиотерапию или любую другую таргетную терапию в течение последних 28 дней или паллиативное облучение в течение последних 14 дней до начала исследования.
• ИСКЛЮЧЕНИЕ - УЧАСТНИК: Участники с известными метастазами в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом.
• ИСКЛЮЧЕНИЕ - УЧАСТНИК: Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации [подтверждено компьютерной томографией (КТ), если КТ использовалась при предшествующей визуализации, или подтверждено магнитно-резонансной томографией (МРТ), если МРТ использовался при предшествующей визуализации) в течение по крайней мере четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не используют стероиды в течение по крайней мере 7 дней до к пробному лечению. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• ИСКЛЮЧЕНИЕ - УЧАСТНИК: Активная инфекция, требующая системной антибактериальной терапии. Участники, нуждающиеся в системных антибиотиках для лечения инфекции, должны пройти терапию до начала лечения.

• ИСКЛЮЧЕНИЕ - УЧАСТНИК: Клинически значимое заболевание сердца или нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

  • Клинически значимое и/или неконтролируемое заболевание сердца, такое как застойная сердечная недостаточность (оценка по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >= 2), неконтролируемая гипертензия или клинически значимая аритмия, требующая в настоящее время медикаментозного лечения.
  • Формула коррекции Фридериции (QTcF) > 470 мс для женщин или > 450 мс для мужчин при скрининговой электрокардиографии (ЭКГ) или врожденном синдроме удлиненного интервала QT
  • Острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия < 6 месяцев до скрининга
• ИСКЛЮЧЕНИЕ - УЧАСТНИК: Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• ИСКЛЮЧЕНИЕ - УЧАСТНИК: Участники с историей реакций гиперчувствительности на исследуемый агент или их вспомогательные вещества.
• ИСКЛЮЧЕНИЕ - УЧАСТНИК: Участник беременен или кормит грудью, или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• ИСКЛЮЧЕНИЕ – ДУРВАЛУМАБ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: У участника есть признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.

• ИСКЛЮЧЕНИЕ – ДУРВАЛУМАБ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы дурвалумаба.

  • Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима по усмотрению исследователя.

• ИСКЛЮЧЕНИЕ - ДУРВАЛУМАБ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ЛЕКАРСТВ: Текущее или предшествующее применение иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона. или эквивалентный кортикостероид. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

• ИСКЛЮЧЕНИЕ - ДУРВАЛУМАБ, КОНКРЕТНЫЙ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз при полиангиите, болезни Грейвса, ревматоидном артрите, гипофизите, увеите и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Участники с витилиго или алопецией
  • Участники с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Участники без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Участники с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• ИСКЛЮЧЕНИЕ - ДУРВАЛУМАБ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: История аллогенной трансплантации органов.