Olaparib en Durvalumab bij de behandeling van deelnemers met gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

• Gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (TNBC), zoals gedefinieerd door:

  • Oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) negatief zoals gedefinieerd als ER < 10% en PR < 10% door immunohistochemie volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) voor het testen van hormoonreceptoren

  • Humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) niet-versterkt volgens ASCO/CAP-richtlijnen, gedefinieerd als:

    • immunohistochemie (IHC) score 0/1+
    • IHC 2+ en in situ hybridisatie (ISH) niet-geamplificeerd met een verhouding van HER2 tot CEP17 < 2,0, en indien gerapporteerd, gemiddeld aantal HER2-genkopieën < 4 signalen/cellen; of
    • ISH niet-geamplificeerd met een verhouding van HER2 tot chromosoomtellingssonde 17 (CEP17) < 2,0, en indien gerapporteerd, gemiddeld aantal HER2-genkopieën < 4 signalen/cellen
• Deelnemers moeten ten minste één meetbare plaats van ziekte hebben, zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1 die geschikt is voor biopsie.

• Eerdere therapieën voor uitgezaaide borstkanker

  • Eerstelijnspatiënten die geen eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde borstkanker hebben gekregen, komen in aanmerking,
  • Patiënten die =< 2 eerdere chemokuren hebben gekregen voor gemetastaseerde borstkanker komen in aanmerking
• Deelnemers moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere behandelingen tot graad 1 of lager, behalve alopecia en <graad 2 neuropathie die zijn toegestaan
• De levensverwachting van deelnemers moet > 6 maanden zijn
• Deelnemer moet een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben =< 2
• De deelnemer moet toestemming geven voor het ondergaan van een screeningbiopsie voorafgaand aan de behandeling voor inschrijving en daaropvolgende biomarkeranalyses.
• Deelnemers moeten toestemming geven voor het ondergaan van één verplichte tumorbiopsie tijdens het onderzoek na een vier weken durende inductiebehandeling met olaparib in één cyclus. Een tweede biopsie tijdens het onderzoek op het moment van ziekteprogressie is optioneel, maar niet verplicht.
• Deelnemers mogen geen eerdere immunotherapie met anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA4 of vergelijkbare geneesmiddelen hebben gehad.
• Deelnemers mogen niet eerder zijn behandeld met PARP-remmers
• Deelnemers mogen niet van plan zijn om gelijktijdig andere biologische therapie, hormonale therapie, andere chemotherapie, chirurgie of andere antikankertherapie behalve bestralingstherapie te ondergaan terwijl ze volgens dit protocol worden behandeld.
• Deelnemer moet tabletten of capsules kunnen slikken. Een deelnemer met een gastro-intestinale aandoening die het vermogen om medicijnen te slikken, vast te houden of te absorberen zou verminderen, komt niet in aanmerking.

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L (op het moment van registratie en binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de volgens het protocol voorgeschreven behandeling)

  • Kan per geval worden afgeschaft voor patiëntenpopulaties waarvan is vastgesteld dat ze normale basislijnwaarden onder dit niveau hebben.
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9 /L (op het moment van registratie en binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de volgens het protocol behandelde behandeling)
• Hemoglobine >= 9 g/dl of >= 5,6 mmol/l (op het moment van registratie en binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de volgens het protocol voorgeschreven behandeling)

• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) >= 60 ml/min/1,73m^2 voor deelnemers met creatininewaarden > 1 x institutionele ULN (op het moment van registratie en binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling)

  • De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard. Voor deelnemers met een bij aanvang berekende creatinineklaring die lager is dan de normale instellingslaboratoriumwaarden, dient een gemeten uitgangscreatinineklaring te worden bepaald. Personen met hogere waarden waarvan wordt aangenomen dat ze in overeenstemming zijn met aangeboren stofwisselingsstoornissen, zullen van geval tot geval worden bekeken.
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN, OF direct bilirubine =< ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN (op het moment van registratie en binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van de volgens het protocol voorgeschreven behandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (op het moment van registratie en binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van de volgens het protocol voorgeschreven behandeling )
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis studiemedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 60 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

  • Deelnemers in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar menstrueel zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak.
  • Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de voorkeursanticonceptie is van de deelnemer.

• Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis studietherapie tot 60 dagen na de laatste dosis studietherapie.

  • Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de voorkeursanticonceptie is van de deelnemer.
• Deelnemers mogen binnen 30 dagen voorafgaand aan de proefregistratie geen levende vaccins hebben gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gordelroos, gele koorts, hondsdolheid, bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfus (oraal) vaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

• Deelnemers mogen geen actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) hebben gehad voorafgaand aan de registratie van het onderzoek. Patiënten die curatieve therapie voor HCV hebben voltooid, komen in aanmerking. Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking als ze aan elk van de volgende 3 criteria voldoen:

  • CD4 telt >= 350 mm^3
  • Serum hiv-virusbelasting van < 25.000 IE/ml en
  • Behandeld met een stabiel antiretroviraal regime.
• Geen enkele andere eerdere invasieve maligniteit is toegestaan, behalve voor het volgende: adequaat behandelde basale (of plaveiselcel) huidkanker, in situ borst- of baarmoederhalskanker. Stadium I of II invasieve kanker behandeld met een curatieve intentie zonder bewijs van terugkeer van de ziekte gedurende ten minste vijf jaar.

Uitsluitingscriteria:

• UITSLUITING - DEELNEMER: Neemt momenteel deel aan en ontvangt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.

  • Individuen in de follow-upfase van een eerder onderzoeksonderzoek mogen deelnemen zolang het 4 weken geleden is sinds de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel of apparaat.
• UITSLUITING - DEELNEMER: De deelnemer heeft voorafgaand aan het onderzoek chemotherapie of andere gerichte therapieën ondergaan in de afgelopen 28 dagen, of palliatieve bestraling in de afgelopen 14 dagen.
• UITSLUITING - DEELNEMER: Deelnemers met bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
• UITSLUITING - DEELNEMER: Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming [bevestigd door computertomografie (CT)-scan als CT is gebruikt bij eerdere beeldvorming, of bevestigd door magnetische resonantie beeldvorming (MRI) als MRI werd gebruikt bij eerdere beeldvorming) gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan naar een proefbehandeling. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
• UITSLUITING - DEELNEMER: Actieve infectie die systemische antibiotische therapie vereist. Deelnemers die systemische antibiotica nodig hebben voor infectie, moeten de therapie hebben afgerond voordat de behandeling wordt gestart.

• UITSLUITING - DEELNEMER: Klinisch significante hartziekte of verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Klinisch significante en/of ongecontroleerde hartziekte zoals congestief hartfalen (New York Heart Association-graad >= 2), ongecontroleerde hypertensie of klinisch significante aritmie die medische behandeling vereist
  • Fridericia's correctieformule (QTcF) > 470 msec voor vrouwen, of > 450 msec voor mannen, bij screening elektrocardiografie (ECG) of congenitaal lang QT-syndroom
  • Acuut myocardinfarct of instabiele angina pectoris < 6 maanden voor screening
• UITSLUITING - DEELNEMER: Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• UITSLUITING - DEELNEMER: Deelnemers met een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op het studiemiddel of hun hulpstoffen.
• UITSLUITING - DEELNEMER: Deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding, verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• UITSLUITING - DURVALUMAB DRUGSSPECIFIEK: Deelnemer heeft aanwijzingen voor interstitiële longziekte of actieve niet-infectieuze pneumonitis.

• UITSLUITING - DURVALUMAB DRUGSSPECIFIEK: Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab.

  • Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar naar goeddunken van de onderzoeker.

• UITSLUITING - DURVALUMAB DRUGSSPECIFIEK: Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg prednison per dag of een gelijkwaardige corticosteroïde. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

• UITSLUITING - DURVALUMAB-DRUGSSPECIFIEK: actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Deelnemers met vitiligo of alopecia
  • Deelnemers met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Deelnemers zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Deelnemers met coeliakie onder controle door alleen een dieet
• UITSLUITING - DURVALUMAB DRUGSPECIFIEK: geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.