Análisis del eje de los receptores de andrógenos y genes reparadores de daños en el ADN en pacientes con cáncer de próstata
Análisis del eje de los receptores de andrógenos y genes de reparación de daños en el ADN a partir de ADN plasmático (ctDNA) en pacientes con cáncer de próstata
En este proyecto, nos gustaría centrarnos en el cáncer de próstata sensible a la castración (CPRC). Este es un cuadro clínico muy variable con síntomas diferenciados y abrumadores. Los parámetros clínicos utilizados para estimar el pronóstico hasta ahora solo han mostrado una valencia muy limitada; Hasta ahora, los marcadores genéticos se han investigado en raras ocasiones.
En el curso de nuestras investigaciones preliminares, ya pudimos aislar 189 muestras de plasma de 59 pacientes con cáncer de próstata metastásico. Estas muestras se preparan mediante técnicas muy innovadoras, p. "secuenciación del genoma completo", con el fin de obtener conocimientos completos sobre el espectro de cambios genéticos bajo tratamiento y la evolución tumoral asociada. Estos resultados deben compararse con el material genético de los respectivos tumores de próstata, que se originan en operaciones previas. Estos datos muy completos, que arrojarán resultados sobre los cambios en el número de copias, las mutaciones y la expresión génica, permitirán el análisis de las vías de señalización con una resolución sin precedentes para aumentar la eficacia de las terapias dirigidas en los pacientes y minimizar la carga de los efectos secundarios de las terapias no efectivas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Los investigadores recogieron 189 muestras de plasma de 59 pacientes con CPRC metastásico tratados con abiraterona/enzalutamida. Para estratificar las muestras de ADN plasmático en función de la presencia de baja (es decir, puntuación z ≤5; corresponde a <10% ctDNA) versus alta (z-score >5; corresponde a ≥10% ctDNA) complejidad genómica en ctDNA los investigadores emplearon el Fast Aneuploidy Screening Test-Sequencing System modificado (mFAST-SeqS), que proporciona una prueba basada en plasma marcador de aneuploidía (z-score). En total, 106 muestras de plasma con un puntaje z bajo se evaluarán solo con el kit AVENIO ctDNA Expanded, que es capaz de detectar mutaciones con VAF tan bajas como 0.1 %. A partir de las 83 muestras de plasma con puntuación z aumentada, se secuenciarán con alta cobertura (70x) para que tanto las mutaciones como las posiciones de los nucleosomas puedan extraerse de las secuencias obtenidas. Con las otras 32 muestras de puntuación z alta, se llevará a cabo Seq de plasma para establecer perfiles de número de copias de todo el genoma y se enriquecerán 31 genes de cáncer de próstata para detectar mutaciones en estos genes.
En la actualidad, no hay evidencia de qué parámetros se deben usar para decidir qué opciones de tratamiento son las mejores para los pacientes con cáncer de próstata metastásico. Las tecnologías innovadoras sugeridas, es decir, el mapeo de la posición de los nucleosomas y los análisis de expresión génica, proporcionarán mapas sistemáticos de las posiciones de los nucleosomas. La secuenciación de muestras de plasma con 70x proporcionará además una visión completa del espectro de mutaciones en el cáncer de próstata metastásico. Mediante la inclusión de análisis de tumores primarios, se obtendrá una visión sin precedentes de la evolución del genoma del cáncer de próstata. En general, el completo conjunto de datos (cambios en el número de copias, mutaciones, expresión génica) permitirá realizar análisis de rutas con una resolución sin precedentes.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Graz, Austria, 8010
- Institute of Human Genetics, Medical University of Graz
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
El estudio incluye hombres con diagnóstico histológico comprobado de cáncer de próstata y en tratamiento con abiraterona y/o enzalutamida.
Los participantes fueron reclutados en el Hospital Médico Universitario de Graz.
Descripción
Criterios de inclusión:
- el sujeto tiene un diagnóstico histológico comprobado de cáncer de próstata
- el sujeto fue tratado con abiraterona y/o enzalutamida.
Criterio de exclusión:
- paciente rechaza la participación
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Patrones de posicionamiento de nucleosomas
Periodo de tiempo: 3 años
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Aquí, las muestras con puntuación z aumentada (puntuación z >5; corresponde a ≥10% ctDNA; sistema de secuenciación de prueba de detección de aneuploidía rápida modificado (mFAST-SeqS)) se secuenciarán con alta cobertura (70x) para que las posiciones del nucleosoma puedan extraerse de las secuencias obtenidas.
Como en los TSS (sitio de inicio transcripcional), la ocupación del nucleosoma da como resultado diferentes patrones de cobertura de profundidad de lectura en genes expresados y silenciosos (Ulz et al., Nat Genet 2016), se generarán mapas sistemáticos de posiciones de nucleosomas en pacientes definidos.
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3 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Amplificaciones focales en ctDNA
Periodo de tiempo: 3 años
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Mapeo (número y tamaño absolutos) de amplificaciones focales recurrentes/regiones ganadas e identificación de los genes impulsores dentro de estos amplicones mediante la catalogación sistemática de genes expresados en amplificaciones focales/regiones ganadas.
Para facilitar la identificación de amplificaciones focales, aplicamos criterios muy estrictos/conservadores con respecto al tamaño del amplicón y la densidad de genes, que aplicamos en publicaciones anteriores (Ulz et al., Nat Commun 2016; Ulz, Heitzer, Speicher, Nat Genet 2016).
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3 años
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Panel de Cáncer de Próstata
Periodo de tiempo: 3 años
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Caracterización de la frecuencia de mutación de genes de cáncer de próstata enriquecidos utilizando plasma-Seq (es decir,
AKAP9, APC, AR, cajero automático, BRAF, BRCA1, BRCA2, CTNNB1, EGFR, ERG, FOXA1, GNAS, GRIN2A, HRAS, KRAS, MED12, MLL, MLL2, MLL3, MLLT3, NOTCH1, NRG1, PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1, PTEN, RB1, SPOP, TMPRSS2, TP53, ZFHX3).
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3 años
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Características clínico-patológicas
Periodo de tiempo: 3 años
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Documentación de las características clínico-patológicas (PSA, NSE; hemograma; localización, número y tamaño de las metástasis por imagen), incluidas las terapias previas y posteriores. Para identificar biomarcadores predictivos/pronósticos, cambios genómicos nuevos en el ADN plasmático (consulte el resultado primario y otras medidas de resultado secundarias) se correlacionarán con los resultados de las terapias dadas.
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3 años
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Análisis de tumores primarios
Periodo de tiempo: 3 años
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Medición de cambios en el número de copias en tumores primarios mediante secuenciación de última generación, es decir,
SCNA-seq y RNA-Seq para comparar con las posiciones del nucleosoma, véase más arriba.
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3 años
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Intercambio bucal
Periodo de tiempo: 3 años
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Línea germinal de distinción frente a mutaciones somáticas
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3 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jochen B Geigl, Prof, MD, Institute of Human Genetics
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Maia MC, Salgia M, Pal SK. Harnessing cell-free DNA: plasma circulating tumour DNA for liquid biopsy in genitourinary cancers. Nat Rev Urol. 2020 May;17(5):271-291. doi: 10.1038/s41585-020-0297-9. Epub 2020 Mar 17.
- Ulz P, Belic J, Graf R, Auer M, Lafer I, Fischereder K, Webersinke G, Pummer K, Augustin H, Pichler M, Hoefler G, Bauernhofer T, Geigl JB, Heitzer E, Speicher MR. Whole-genome plasma sequencing reveals focal amplifications as a driving force in metastatic prostate cancer. Nat Commun. 2016 Jun 22;7:12008. doi: 10.1038/ncomms12008.
- Ulz P, Heitzer E, Speicher MR. Co-occurrence of MYC amplification and TP53 mutations in human cancer. Nat Genet. 2016 Feb;48(2):104-6. doi: 10.1038/ng.3468. No abstract available.
- Ulz P, Thallinger GG, Auer M, Graf R, Kashofer K, Jahn SW, Abete L, Pristauz G, Petru E, Geigl JB, Heitzer E, Speicher MR. Inferring expressed genes by whole-genome sequencing of plasma DNA. Nat Genet. 2016 Oct;48(10):1273-8. doi: 10.1038/ng.3648. Epub 2016 Aug 29.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- FWF Project KLI 710-B26
- 21-228 ex 09/10 (Otro identificador: Ethics Committee at Med Uni Graz)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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