Analyse der Androgenrezeptor-Achse und der Gene zur Reparatur von DNA-Schäden bei Patienten mit Prostatakrebs
Analyse der Achsen- und DNA-Schadensreparaturgene von Androgenrezeptoren aus Plasma-DNA (ctDNA) bei Patienten mit Prostatakrebs
In diesem Projekt möchten wir uns auf den kastrationssensitiven Prostatakrebs (CRPC) konzentrieren. Es handelt sich um ein sehr variabeles Krankheitsbild mit differenzierter und belastender Symptomatik. Die zur Prognoseabschätzung herangezogenen klinischen Parameter weisen bislang nur eine sehr eingeschränkte Valenz auf; Genetische Marker wurden bisher nur selten untersucht.
Im Rahmen unserer Voruntersuchungen konnten wir bereits 189 Plasmaproben von 59 Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs isolieren. Diese Proben werden mit hochinnovativen Techniken hergestellt, z.B. „Whole Genome Sequencing“, um umfassende Einblicke in das Spektrum genetischer Veränderungen unter Therapie und die damit verbundene Tumorentwicklung zu gewinnen. Diese Ergebnisse sollten mit dem genetischen Material der jeweiligen Prostatatumoren verglichen werden, die aus früheren Operationen stammen. Diese äußerst umfassenden Daten, die Ergebnisse zu Änderungen der Kopienzahl, Mutationen und Genexpression liefern werden, werden eine Analyse von Signalwegen mit beispielloser Auflösung ermöglichen, um die Wirksamkeit gezielter Therapien bei Patienten zu erhöhen und die Belastung durch nicht wirksame Therapienebenwirkungen zu minimieren.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Die Forscher sammelten 189 Plasmaproben von 59 Patienten mit metastasiertem CRPC, die mit Abirateron/Enzalutamid behandelt wurden. Um Plasma-DNA-Proben basierend auf dem Vorhandensein geringer (d. h. Z-Score ≤5; (entspricht <10 % ctDNA) im Vergleich zu hoher (z-Score >5; entspricht ≥10 % ctDNA) genomischer Komplexität in ctDNA verwendeten die Forscher das modifizierte Fast Aneuploidy Screening Test-Sequencing System (mFAST-SeqS), das eine plasmabasierte Analyse liefert Marker für Aneuploidie (Z-Score). Insgesamt 106 Plasmaproben mit einem niedrigen Z-Score werden nur mit dem AVENIO ctDNA Expanded Kit ausgewertet, das Mutationen mit VAFs von nur 0,1 % erkennen kann. Aus den 83 Plasmaproben mit erhöhtem Z-Score werden mit hoher Abdeckung (70x) sequenziert, sodass sowohl Mutationen als auch Nukleosomenpositionen aus den erhaltenen Sequenzen extrahiert werden können. Mit den anderen 32 Proben mit hohem Z-Score wird eine Plasma-Sequenzierung durchgeführt, um genomweite Profile der Kopienzahl zu erstellen, und 31 Prostatakrebsgene werden angereichert, um nach Mutationen in diesen Genen zu suchen.
Derzeit gibt es keine Belege dafür, anhand welcher Parameter entschieden werden sollte, welche Behandlungsoptionen für Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs am besten geeignet sind. Die vorgeschlagenen innovativen Technologien, d. h. die Kartierung der Nukleosomenposition und Genexpressionsanalysen, werden systematische Karten der Nukleosomenpositionen liefern. Die Sequenzierung von Plasmaproben mit 70x wird darüber hinaus einen umfassenden Überblick über das Mutationsspektrum bei metastasiertem Prostatakrebs liefern. Durch die Einbeziehung primärer Tumoranalysen wird ein beispielloser Einblick in die Evolution des Prostatakrebs-Genoms gewonnen. Insgesamt wird der umfassende Datensatz (Änderungen der Kopienzahl, Mutationen, Genexpression) Signalweganalysen mit beispielloser Auflösung ermöglichen.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Graz, Österreich, 8010
- Institute of Human Genetics, Medical University of Graz
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Die Studie umfasst Männer mit nachgewiesener histologischer Diagnose von Prostatakrebs und Behandlung mit Abirateron und/oder Enzalutamid.
Die Teilnehmer wurden an der Medizinischen Universitätsklinik Graz rekrutiert.
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Der Patient hat die histologische Diagnose von Prostatakrebs nachgewiesen
- Der Proband wurde mit Abirateron und/oder Enzalutamid behandelt.
Ausschlusskriterien:
- Patient lehnt die Teilnahme ab
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Positionierungsmuster von Nukleosomen
Zeitfenster: 3 Jahre
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Hierbei werden Proben mit erhöhtem Z-Score (Z-Score >5; entspricht ≥10 % ctDNA; modifiziertes Fast Aneuploidy Screening Test-Sequencing System (mFAST-SeqS)) mit hoher Abdeckung (70x) sequenziert, sodass Nukleosomenpositionen ermittelt werden können aus den erhaltenen Sequenzen extrahiert werden.
Da die Nukleosomenbelegung an TSSs (Transcriptional Start Site) zu unterschiedlichen Lesetiefen-Abdeckungsmustern in exprimierten und stillen Genen führt (Ulz et al., Nat Genet 2016), werden systematische Karten der Nukleosomenpositionen bei definierten Patienten erstellt.
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3 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Fokale Amplifikationen in ctDNA
Zeitfenster: 3 Jahre
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Kartierung (absolute Anzahl und Größe) wiederkehrender fokaler Amplifikationen/gewonnener Regionen und Identifizierung der Treibergene innerhalb dieser Amplikons durch systematische Katalogisierung von Genen, die in fokalen Amplifikationen/gewonnenen Regionen exprimiert werden.
Um die Identifizierung fokaler Amplifikationen zu erleichtern, wenden wir sehr strenge/konservative Kriterien hinsichtlich Amplikongröße und Gendichte an, die wir in früheren Veröffentlichungen angewendet haben (Ulz et al., Nat Commun 2016; Ulz, Heitzer, Speicher, Nat Genet 2016).
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3 Jahre
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Prostatakrebs-Gremium
Zeitfenster: 3 Jahre
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Charakterisierung der Mutationshäufigkeit angereicherter Prostatakrebsgene mithilfe von Plasma-Seq (d. h.
AKAP9, APC, AR, ATM, BRAF, BRCA1, BRCA2, CTNNB1, EGFR, ERG, FOXA1, GNAS, GRIN2A, HRAS, KRAS, MED12, MLL, MLL2, MLL3, MLLT3, NOTCH1, NRG1, PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1, PTEN, RB1, SPOP, TMPRSS2, TP53, ZFHX3).
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3 Jahre
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Klinisch-pathologische Merkmale
Zeitfenster: 3 Jahre
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Dokumentation klinisch-pathologischer Merkmale (PSA, NSE; Blutbild; Lokalisation, Anzahl und Größe der Metastasen mittels Bildgebung) einschließlich vorangegangener und nachfolgender Therapien. Zur Identifizierung prädiktiver/prognostischer Biomarker, neu auftretender genomischer Veränderungen in der Plasma-DNA (siehe primärer Endpunkt und (weitere sekundäre Ergebnismaße) werden mit den Ergebnissen gegebener Therapien korreliert.
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3 Jahre
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Analysen von Primärtumoren
Zeitfenster: 3 Jahre
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Messung von Änderungen der Kopienzahl in Primärtumoren durch Next-Generation-Sequenzierung, d. h.
SCNA-seq und RNA-Seq zum Vergleich mit den Nukleosomenpositionen, siehe oben.
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3 Jahre
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Bukkaler Tausch
Zeitfenster: 3 Jahre
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Unterscheidung zwischen Keimbahn- und somatischen Mutationen
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3 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Jochen B Geigl, Prof, MD, Institute of Human Genetics
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Maia MC, Salgia M, Pal SK. Harnessing cell-free DNA: plasma circulating tumour DNA for liquid biopsy in genitourinary cancers. Nat Rev Urol. 2020 May;17(5):271-291. doi: 10.1038/s41585-020-0297-9. Epub 2020 Mar 17.
- Ulz P, Belic J, Graf R, Auer M, Lafer I, Fischereder K, Webersinke G, Pummer K, Augustin H, Pichler M, Hoefler G, Bauernhofer T, Geigl JB, Heitzer E, Speicher MR. Whole-genome plasma sequencing reveals focal amplifications as a driving force in metastatic prostate cancer. Nat Commun. 2016 Jun 22;7:12008. doi: 10.1038/ncomms12008.
- Ulz P, Heitzer E, Speicher MR. Co-occurrence of MYC amplification and TP53 mutations in human cancer. Nat Genet. 2016 Feb;48(2):104-6. doi: 10.1038/ng.3468. No abstract available.
- Ulz P, Thallinger GG, Auer M, Graf R, Kashofer K, Jahn SW, Abete L, Pristauz G, Petru E, Geigl JB, Heitzer E, Speicher MR. Inferring expressed genes by whole-genome sequencing of plasma DNA. Nat Genet. 2016 Oct;48(10):1273-8. doi: 10.1038/ng.3648. Epub 2016 Aug 29.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- FWF Project KLI 710-B26
- 21-228 ex 09/10 (Andere Kennung: Ethics Committee at Med Uni Graz)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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Klinische Studien zur Prostataneoplasmen
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