Analisi dell'asse dei recettori degli androgeni e dei geni di riparazione del danno al DNA in pazienti con cancro alla prostata
Analisi dell'asse dei recettori degli androgeni e dei geni di riparazione del danno al DNA dal DNA plasmatico (ctDNA) in pazienti con cancro alla prostata
In questo progetto, vorremmo concentrarci sul cancro alla prostata sensibile alla castrazione (CRPC). Si tratta di un quadro clinico molto variabile con sintomi differenziati e gravosi. I parametri clinici utilizzati per stimare la prognosi hanno finora mostrato solo una valenza molto limitata; finora i marcatori genetici sono stati studiati solo raramente.
Nel corso delle nostre indagini preliminari, siamo già stati in grado di isolare 189 campioni di plasma da 59 pazienti con carcinoma prostatico metastatico. Questi campioni sono preparati con tecniche altamente innovative, ad es. "sequenziamento dell'intero genoma", al fine di ottenere informazioni complete sullo spettro dei cambiamenti genetici in terapia e sull'evoluzione del tumore associata. Questi risultati dovrebbero essere confrontati con il materiale genetico dei rispettivi tumori della prostata, originati da precedenti operazioni. Questi dati altamente completi, che produrranno risultati su modifiche del numero di copie, mutazioni ed espressione genica, consentiranno l'analisi dei percorsi di segnalazione con una risoluzione senza precedenti per aumentare l'efficacia delle terapie mirate nei pazienti e ridurre al minimo il peso degli effetti collaterali della terapia non efficace.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
I ricercatori hanno raccolto 189 campioni di plasma da 59 pazienti con CRPC metastatizzato trattati con abiraterone/enzalutamide. Al fine di stratificare i campioni di DNA plasmatico in base alla presenza di bassi (es. punteggio z ≤5; corrisponde a <10% ctDNA) rispetto ad alta (z-score >5; corrisponde a ≥10% ctDNA) complessità genomica nel ctDNA i ricercatori hanno utilizzato il Fast Aneuploidy Screening Test-Sequencing System (mFAST-SeqS) modificato, che fornisce un test basato sul plasma marcatore di aneuploidia (z-score). Complessivamente 106 campioni di plasma con un punteggio z basso saranno valutati solo con il kit AVENIO ctDNA Expanded, che è in grado di rilevare mutazioni con VAF fino allo 0,1%. Dagli 83 campioni di plasma con z-score aumentato verranno sequenziati con copertura elevata (70x) in modo che sia le mutazioni che le posizioni dei nucleosomi possano essere estratte dalle sequenze ottenute. Con gli altri 32 campioni ad alto punteggio z sarà condotto il plasma-Seq per stabilire i profili del numero di copie dell'intero genoma e 31 geni del cancro alla prostata saranno arricchiti per lo screening delle mutazioni in questi geni.
Al momento, non ci sono prove su quali parametri debbano essere utilizzati per decidere quali opzioni terapeutiche siano le migliori per i pazienti con carcinoma prostatico metastatico. Le tecnologie innovative suggerite, vale a dire la mappatura della posizione dei nucleosomi e le analisi dell'espressione genica, forniranno mappe sistematiche delle posizioni dei nucleosomi. Il sequenziamento dei campioni di plasma con 70x fornirà inoltre una visione completa dello spettro di mutazione nel carcinoma prostatico metastatico. Con l'inclusione delle analisi del tumore primario, si otterrà una visione senza precedenti sull'evoluzione del genoma del cancro alla prostata. Nel complesso, il set di dati completo (variazioni del numero di copie, mutazioni, espressione genica) consentirà analisi del percorso con una risoluzione senza precedenti.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Graz, Austria, 8010
- Institute of Human Genetics, Medical University of Graz
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Lo studio include uomini con comprovata diagnosi istologica di cancro alla prostata e trattamento con abiraterone e/o enzalutamide.
I partecipanti sono stati reclutati presso l'ospedale universitario medico di Graz.
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Il soggetto ha una diagnosi istologica comprovata di cancro alla prostata
- soggetto è stato trattato con abiraterone e/o enzalutamide.
Criteri di esclusione:
- paziente rifiuta la partecipazione
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Schemi di posizionamento dei nucleosomi
Lasso di tempo: 3 anni
|
Qui, i campioni con z-score aumentato (z-score >5; corrisponde a ≥10% ctDNA; Fast Aneuploidy Screening Test-Sequencing System (mFAST-SeqS) modificato) saranno sequenziati con un'elevata copertura (70x) in modo che le posizioni dei nucleosomi possano essere estratti dalle sequenze ottenute.
Come per i TSS (sito di inizio della trascrizione), l'occupazione dei nucleosomi risulta in diversi modelli di copertura della profondità di lettura nei geni espressi e silenti (Ulz et al., Nat Genet 2016), verranno generate mappe sistematiche delle posizioni dei nucleosomi in pazienti definiti.
|
3 anni
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Amplificazioni focali nel ctDNA
Lasso di tempo: 3 anni
|
Mappatura (numero assoluto e dimensione) delle amplificazioni focali ricorrenti/regioni acquisite e identificazione dei geni driver all'interno di questi ampliconi mediante catalogazione sistematica dei geni espressi nelle amplificazioni focali/regioni acquisite.
Per facilitare l'identificazione delle amplificazioni focali applichiamo criteri molto stringenti/conservativi riguardo alla dimensione dell'amplicone e alla densità genica, che abbiamo applicato in precedenti pubblicazioni (Ulz et al., Nat Commun 2016; Ulz, Heitzer, Speicher, Nat Genet 2016).
|
3 anni
|
|
Pannello del cancro alla prostata
Lasso di tempo: 3 anni
|
Caratterizzazione della frequenza di mutazione dei geni del cancro alla prostata arricchiti utilizzando plasma-Seq (es.
AKAP9, APC, AR, ATM, BRAF, BRCA1, BRCA2, CTNNB1, EGFR, ERG, FOXA1, GNAS, GRIN2A, HRAS, KRAS, MED12, MLL, MLL2, MLL3, MLLT3, NOTCH1, NRG1, PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1, PTEN, RB1, SPOP, TMPRSS2, TP53, ZFHX3).
|
3 anni
|
|
Caratteristiche clinico-patologiche
Lasso di tempo: 3 anni
|
Documentazione delle caratteristiche clinico-patologiche (PSA, NSE; emocromo; localizzazione, numero e dimensione delle metastasi mediante imaging) comprese le terapie precedenti e successive. Per identificare i biomarcatori predittivi/prognostici, i nuovi cambiamenti genomici nel DNA plasmatico ulteriori misure di esito secondario) saranno correlate con gli esiti di determinate terapie.
|
3 anni
|
|
Analisi dei tumori primari
Lasso di tempo: 3 anni
|
Misurazione delle variazioni del numero di copie nei tumori primari mediante sequenziamento di nuova generazione, ad es.
SCNA-seq e RNA-Seq per il confronto con le posizioni dei nucleosomi, vedi sopra.
|
3 anni
|
|
Scambio buccale
Lasso di tempo: 3 anni
|
Distinzione linea germinale vs. mutazioni somatiche
|
3 anni
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Jochen B Geigl, Prof, MD, Institute of Human Genetics
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Maia MC, Salgia M, Pal SK. Harnessing cell-free DNA: plasma circulating tumour DNA for liquid biopsy in genitourinary cancers. Nat Rev Urol. 2020 May;17(5):271-291. doi: 10.1038/s41585-020-0297-9. Epub 2020 Mar 17.
- Ulz P, Belic J, Graf R, Auer M, Lafer I, Fischereder K, Webersinke G, Pummer K, Augustin H, Pichler M, Hoefler G, Bauernhofer T, Geigl JB, Heitzer E, Speicher MR. Whole-genome plasma sequencing reveals focal amplifications as a driving force in metastatic prostate cancer. Nat Commun. 2016 Jun 22;7:12008. doi: 10.1038/ncomms12008.
- Ulz P, Heitzer E, Speicher MR. Co-occurrence of MYC amplification and TP53 mutations in human cancer. Nat Genet. 2016 Feb;48(2):104-6. doi: 10.1038/ng.3468. No abstract available.
- Ulz P, Thallinger GG, Auer M, Graf R, Kashofer K, Jahn SW, Abete L, Pristauz G, Petru E, Geigl JB, Heitzer E, Speicher MR. Inferring expressed genes by whole-genome sequencing of plasma DNA. Nat Genet. 2016 Oct;48(10):1273-8. doi: 10.1038/ng.3648. Epub 2016 Aug 29.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- FWF Project KLI 710-B26
- 21-228 ex 09/10 (Altro identificatore: Ethics Committee at Med Uni Graz)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .