Biomarcador de orina para la recurrencia de cálculos

Las recurrencias de cálculos siguen siendo un desafío importante en el tratamiento de los pacientes con cálculos renales, a pesar del surgimiento de la ESWL como un método aceptado internacionalmente para el tratamiento mínimamente invasivo de la mayoría de los cálculos renales. Según la ubicación y el tamaño de un cálculo, las tasas de éxito de la ESWL pueden ser superiores al 80 % para la desintegración (fragmentación) exitosa del cálculo, y la tasa en la que los pacientes permanecen sin cálculos después de 3 meses oscila entre el 40 % y el 80 %. % Las tasas de recurrencia de cálculos, definidas como episodios sintomáticos y/o intervenciones debidas a fragmentos residuales, después de LEOC, NLPC y URETS oscilan entre el 10 % y el 60 % y dependen de la duración del estudio de seguimiento prospectivo. En estudios de seguimiento a largo plazo después de ESWL, se ha demostrado que las tasas de recurrencia aumentan anualmente. Esta recurrencia podría deberse a un cumplimiento deficiente del paciente con los consejos dietéticos y de ingesta de líquidos, la edad del paciente, las anomalías metabólicas, los efectos secundarios de los medicamentos o la formación de nuevos cálculos de los CIRF que resultan de la ESWL.

Los fragmentos de cálculos clínicamente insignificantes o significativos que quedan después de la ESWL/PCNL/URETS pueden representar un riesgo a largo plazo para los pacientes al servir como un nido para la formación de nuevos cálculos. Los pacientes son declarados 'libres de cálculos' después de la ESWL solo si no se detectan fragmentos en radiografías, ecografías o pielografías intravenosas con tomografía y tomografía computarizada (TC) espiral. Los fragmentos de menos de 5 mm se consideran aptos para el paso espontáneo y dichos fragmentos se consideran CIRF. A pesar de las medidas profilácticas para reducir la formación de cálculos, la tasa de recurrencia sigue siendo alta. También hay escasez de información sobre las evaluaciones bioquímicas o metabólicas de los pacientes que han sido seguidos en los estudios a largo plazo descritos anteriormente. Algunos efectos biológicos específicos de ESWL son bien conocidos; por ejemplo, se sabe que aumentan los niveles de enzimas urinarias. Aunque los niveles de enzimas suelen volver a la normalidad a corto plazo, los niveles de estas enzimas y otros biomarcadores como los glicosaminoglicanos y las citocinas no se han rastreado durante períodos de tiempo más prolongados.

Los niveles urinarios tanto de citocinas como de mediadores de la inflamación se reconocen cada vez más como marcadores importantes de enfermedades urológicas. En un estudio de los niveles urinarios de IL-6, IL-1β y 1α en pacientes con enfermedad de cálculos, los pacientes sin cistitis bacteriana mostraron elevaciones significativas de IL-6 pero no tuvieron aumentos marcados en IL-1β o 1α en relación con el control asignaturas. Los pacientes con cistitis bacteriana mostraron elevaciones en las tres citoquinas. Los estudios también han examinado el daño a las células por la toxicidad del oxalato y la exposición a cristales de oxalato de calcio, utilizando pruebas en cultivos de tejidos y modelos de ratas [20-22]. También se ha demostrado que estos tipos de daño celular atraen la unión de cristales, lo que puede conducir al crecimiento y agregación de cristales. También se ha observado una respuesta inflamatoria en ratas nefrolíticas experimentales, en las que se demostró que se formaban cristales en la luz tubular y, finalmente, se movían hacia el intersticio, causando inflamación y atrayendo macrófagos u otras células inflamatorias. Los avances recientes en la medicina traslacional también han identificado nuevas moléculas como la molécula 1 para la lesión renal urinaria (uKIM-1). Se ha encontrado que los niveles de la molécula uKIM-1 aumentan después de la litotricia, lo que sugiere que podría ser un buen candidato para una molécula de lesión renal aguda (IRA). Por lo tanto, estudiar los niveles de citocinas y los mediadores de la inflamación podría ayudar a comprender la patogenia de la urolitiasis. Dichos estudios también podrían identificar un marcador confiable para el diagnóstico temprano, el tratamiento y la prevención de la recurrencia de cálculos.

Los fragmentos pequeños (<5 mm) que no han pasado espontáneamente y se retienen sin ser detectados en el tracto urinario pueden convertirse en nuevos cálculos en los meses o años siguientes. Los investigadores plantean la hipótesis de que es más probable que dichos fragmentos retenidos se adhieran al urotelio, dañando así las células y el tejido subyacente. Los investigadores también plantean la hipótesis de que, dependiendo de la tasa de crecimiento de un fragmento, esta lesión puede invocar una respuesta inflamatoria que comienza como subclínica (es decir, asintomática). Este tipo de lesión es similar a la formación de cálculos que provocan estimulación mecánica (es decir, irritación) de las células epiteliales, lo que da como resultado la producción de citocinas y mediadores de la inflamación. Estos subproductos eventualmente se convierten en una "placa", similar a la placa de Randall. Estas hipótesis se han revisado recientemente y se ha sugerido que indican un camino probable para la formación de cálculos de calcio.

En estudios previos sobre la separación de glicosaminoglicanos urinarios (GAG), los investigadores informaron la separación electroforética de GAG ​​urinarios en sus subclases en una escala preparativa. Los sulfatos de condroitina (CS) y los HA se separaron limpiamente de los sulfatos de heparán (HS). En un análisis posterior mediante cromatografía líquida de alta resolución, se identificaron los HA como los principales contribuyentes a las propiedades promotoras de la cristalización observadas en las primeras fracciones electroforéticas de los formadores de cálculos. La participación de los HA en la urolitiasis se vio respaldada por estudios que involucraron su extracción e identificación en cálculos que contienen calcio. Los investigadores también confirmaron que el papel in vivo de los AH era más probable que fuera un efecto secundario en lugar de una causa de la formación de cálculos, aunque la liberación y el aumento de AH de los tejidos lesionados podría acelerar el crecimiento y la deposición de calcio y oxalato (p. ej., en el CIRF).

En un estudio preliminar previo de casos y controles, los investigadores habían analizado una multitud de posibles biomarcadores y citoquinas inflamatorias. Los candidatos moleculares procedían de muestras de orina y suero, y se evaluaron seis grupos de pacientes, incluidos los formadores activos de cálculos con y sin infección y antes y después de la extracción de cálculos. Además, se evaluaron controles normales con y sin infecciones del tracto urinario.

Para el estudio se seleccionaron los marcadores mejor estudiados y caracterizados, que además son fácilmente disponibles. Los marcadores incluyeron: (1) los marcadores inflamatorios IL-1α, IL-6 e IL-8, (2) la proteína inflamatoria de macrófagos mediadores-1α (MIP-1α) y (3) los marcadores bioquímicos urinarios N-acetil-β -D-glucosaminidasa (NAG), lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) y HA. Además, también se investigaron los parámetros bioquímicos metabólicos. Estos parámetros incluían niveles de sodio, potasio, calcio, magnesio, amoníaco, fosfato, sulfato, oxalato, citrato, urato, cloruro y creatinina. También se investigó el pH y la osmolalidad.

Los resultados preliminares han confirmado que la HA urinaria es un indicador confiable de cálculos activos o silenciosos. Los investigadores informaron esto antes en los hallazgos iniciales de la presencia de HA urinario. La proporción de HA excretada fue significativamente alta. Este hallazgo se informó en la reunión de octubre de 2018 de la Société Internationale d'Urologie celebrada en Seúl, Corea. HA es un componente distribuido ubicuamente de la matriz extracelular. En su forma nativa, existe como un polímero de alto peso molecular, y las formas de peso molecular más bajo de las especies de HA se acumulan en los sitios de inflamación y lesión tisular. Estudios previos coinciden en que la HA urinaria se compone predominantemente de especies de bajo peso molecular (~10 kDa), lo que sugiere un papel para estas especies como mediadores de la inflamación.

De los marcadores bioquímicos urinarios e inflamatorios, la IL-6 y la IL-8 fueron previsiblemente más altas, y la NGAL también aumentó significativamente en comparación con los controles y los pacientes a quienes se les extirparon los cálculos. También es interesante notar que las cohortes que formaron cálculos tenían una excreción de citrato más baja y una excreción de oxalato más alta, aunque solo en el nivel de tendencia. Sin embargo, las medianas diferían claramente de las del grupo de control, lo que sugiere que la medición de citrato y oxalato sigue siendo un indicador útil del riesgo de formación de cálculos.

Por lo tanto, en este estudio de seguimiento, a los investigadores les gustaría investigar los puntos de tiempo en los que se deben controlar los formadores de cálculos recurrentes durante el período de estudio longitudinal propuesto en este documento.