Temozolomida, cisplatino y nivolumab en personas con cáncer colorrectal

Criterios de inclusión:

• El sujeto o el representante legalmente autorizado está dispuesto y es capaz de proporcionar un consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente.
• CCR no resecable o metastásico localmente avanzado.
• Se sometió a pruebas de MSI/dMMR y se determinó que es competente en MSS o MMR.
• Se sometió a pruebas de BRAF y POLE y se determinó que era de tipo salvaje.
• Los sujetos deben ser refractarios o intolerantes a al menos 2 líneas de quimioterapia estándar, de acuerdo con las pautas de NCCN para pacientes elegibles para terapia intensiva, o haber recibido FOLFOXIRI anteriormente. Los pacientes se consideran refractarios si progresaron dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis, o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento adyuvante con FOLFOX/CAPEOX. Como mínimo, dichas terapias deben incluir oxaliplatino, irinotecán y una fluoropirimidina.
• Al menos una lesión índice que sea medible según RECIST 1.1.
• Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Consentimiento para el uso de tejidos de archivo y extracciones de sangre con fines de investigación.
• Tener un estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Demostrar una función adecuada de los órganos, como se define en la Tabla 6.1, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento.

• Función adecuada del órgano, definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL.
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mcL.
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o CrCl ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina >1,5 LSN.
  • WBC ≥ 2000/μL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • AST y ALT ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN para sujetos con metástasis hepáticas.
  • Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN o bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina >1,5
  • INR/PT y PTT ≤1.5 X ULN a menos que esté en terapia anticoagulante y PT/PTT dentro del rango terapéutico.

aEl aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

• Método anticonceptivo adecuado.

Criterio de exclusión:

• El sujeto participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• Quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o terapia biológica, dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente (exc. alopecia).
• Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente antes de comenzar la terapia.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.
• Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Se permiten sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta, diabetes mellitus tipo 1. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar , a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 5 meses para mujeres, 7 meses para hombres después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Anticuerpos anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o caminos de puntos de control.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• El sujeto es un preso, o detenido obligatoriamente