Temozolomid, cisplatina a nivolumab u lidí s kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt nebo zákonně oprávněný zástupce je ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom.
• Lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastatický CRC.
• Prošel testováním na MSI/dMMR a bylo zjištěno, že je zdatný v MSS nebo MMR.
• Prošel testováním na BRAF a POLE a byl určen jako divoký typ.
• Subjekty musí být refrakterní nebo netolerující alespoň 2 linie standardní chemoterapie podle pokynů NCCN pro pacienty způsobilé pro intenzivní terapii nebo již dříve dostávaly FOLFOXIRI. Pacienti jsou považováni za refrakterní, pokud progredují do 3 měsíců od poslední dávky nebo do 6 měsíců po dokončení adjuvantní léčby FOLFOX/CAPEOX. Tyto terapie by měly zahrnovat minimálně oxaliplatinu, irinotekan a fluoropyrimidin.
• Alespoň jedna indexová léze, která je měřitelná na základě RECIST 1.1.
• Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Souhlas s použitím archivních vzorků tkáně a krve pro výzkumné účely.
• Mít stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce 6.1, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 28 dnů od zahájení léčby.

• Přiměřená funkce orgánů, definovaná jako:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL.
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mcL.
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo CrCl ≥ 60 ml/min pro subjekty s hladinami kreatininu > 1,5 ULN.
  • WBC ≥ 2000/μl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • AST a ALT ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami.
  • Bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami bilirubinu > 1,5
  • INR/PT a PTT ≤ 1,5 X ULN, pokud není na antikoagulační léčbě a PT/PTT v terapeutickém rozmezí.

a Clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.

• Adekvátní metoda antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo biologická terapie během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo u těch, kteří se nezotabili (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou (s výjimkou. alopecie).
• Pokud pacient podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.
• Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou.
• Má aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Jsou povoleni jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií, diabetes mellitus 1. typu. Jedinci, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou po 5 měsíců u žen, 7 měsíců u mužů po poslední dávce zkušební léčby.
• Předchozí protilátka anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-cytotoxická T-lymfocyty asociovaný antigen-4 (CTLA-4) nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo cesty kontrolních bodů.
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Subjektem jsou vězni nebo nuceně zadržovaní