Temozolomide, cisplatino e nivolumab nelle persone con cancro del colon-retto

Criterio di inclusione:

• Il soggetto o il rappresentante legalmente autorizzato è disposto e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
• Adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente o citologicamente.
• CRC localmente avanzato non resecabile o metastatico.
• Sottoposto a test per MSI/dMMR e determinato per essere competente in MSS o MMR.
• Sottoposto a test per BRAF e POLE e determinato come wild type.
• I soggetti devono essere refrattari o intolleranti ad almeno 2 linee di chemioterapia standard, secondo le linee guida del NCCN per i pazienti idonei alla terapia intensiva, o aver ricevuto in precedenza FOLFOXIRI. I pazienti sono considerati refrattari se sono progrediti entro 3 mesi dall'ultima dose o entro 6 mesi dal completamento dell'adiuvante FOLFOX/CAPEOX. Come minimo, tali terapie dovrebbero includere oxaliplatino, irinotecan e una fluoropirimidina.
• Almeno una lesione indice misurabile in base a RECIST 1.1.
• Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Consenso all'utilizzo di tessuti e prelievi di sangue archiviati per scopi di ricerca.
• Avere un performance status ECOG pari a 0 o 1.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella Tabella 6.1, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 28 giorni dall'inizio del trattamento.

• Adeguata funzione d'organo, definita come:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL.
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mcL.
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o CrCl ≥60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 ULN.
  • GB ≥ 2000/μL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • AST e ALT ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche.
  • Bilirubina ≤ 1,5 × ULN o Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina >1,5
  • INR/PT e PTT ≤1,5 ​​X ULN a meno che non sia in terapia anticoagulante e PT/PTT entro il range terapeutico.

aLa clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

• Metodo di contraccezione adeguato.

Criteri di esclusione:

• - Il soggetto sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (> 10 mg / die di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o terapia biologica, entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza (es. alopecia).
• Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente prima di iniziare la terapia.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo.
• Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova.
• Ha una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Sono ammessi soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta, diabete mellito di tipo 1. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare , ad avviso del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 5 mesi per le femmine, 7 mesi per i maschi dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Precedente anticorpo anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o percorsi di checkpoint.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Il soggetto è un prigioniero o un detenuto coatto