Temozolomid, Cisplatin und Nivolumab bei Menschen mit Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Der Proband oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung/Einwilligung für die Studie abzugeben.
• Histologisch oder zytologisch gesichertes kolorektales Adenokarzinom.
• Lokal fortgeschrittenes, inoperables oder metastasiertes CRC.
• MSI/dMMR-Tests unterzogen und als MSS- oder MMR-kompetent befunden.
• Auf BRAF und POLE getestet und als Wildtyp bestimmt.
• Die Probanden müssen gemäß den NCCN-Richtlinien für Patienten, die für eine Intensivtherapie in Frage kommen, gegenüber mindestens 2 Linien der Standard-Chemotherapie refraktär oder unverträglich sein oder zuvor FOLFOXIRI erhalten haben. Patienten gelten als refraktär, wenn sie innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten FOLFOX/CAPEOX-Behandlung fortschreiten. Solche Therapien sollten mindestens Oxaliplatin, Irinotecan und ein Fluoropyrimidin umfassen.
• Mindestens eine nach RECIST 1.1 messbare Indexläsion.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Zustimmung zur Verwendung von Archivgewebe und Blutentnahmen zu Forschungszwecken.
• einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben.
• Nachweis einer angemessenen Organfunktion gemäß Tabelle 6.1, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

• Ausreichende Organfunktion, definiert als:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl.
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder CrCl ≥ 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 ULN.
  • WBC ≥ 2000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • AST und ALT ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen.
  • Bilirubin ≤ 1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Bilirubinwerten > 1,5
  • INR/PT und PTT ≤ 1,5 x ULN, außer bei Antikoagulanzientherapie und PT/PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs.

a Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

• Angemessene Verhütungsmethode.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder verwendet innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis ein Prüfgerät.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder biologische Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) (außer Alopezie).
• Wenn der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend erholt haben.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.
• Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide.
• Hat eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Typ-1-Diabetes mellitus sind erlaubt. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die bei Hormonersatz oder Sjögren-Syndrom stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder die Teilnahme nicht im besten Interesse des Probanden ist , nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 5 Monate für Frauen, 7 Monate für Männer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorheriger Anti-PD-1-, Anti-PDL-1-, Anti-PDL-2-, Anti-zytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper oder ein anderer Antikörper oder ein Medikament, das spezifisch auf die T-Zell-Co-Stimulation abzielt oder Checkpoint-Wege.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Subjekt ist ein Gefangener oder Zwangsverwahrter