Temozolomid, Cisplatin og Nivolumab hos mennesker med tyktarmskræft

Inklusionskriterier:

• Subjektet eller juridisk autoriseret repræsentant er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet kolorektalt adenokarcinom.
• Lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk CRC.
• Gennemgået test for MSI/dMMR og fastslået at være MSS eller MMR dygtig.
• Gennemgået test for BRAF og POLE og fastlagt at være vildtype.
• Forsøgspersoner skal være refraktære over for eller intolerante over for mindst 2 linjer af standardkemoterapi i henhold til NCCN-retningslinjer for patienter, der er kvalificerede til intensiv terapi, eller have modtaget tidligere FOLFOXIRI. Patienter anses for at være refraktære, hvis de udvikler sig inden for 3 måneder efter sidste dosis, eller inden for 6 måneder efter at have afsluttet adjuverende FOLFOX/CAPEOX. Sådanne behandlinger bør som minimum omfatte oxaliplatin, irinotecan og en fluoropyrimidin.
• Mindst én indekslæsion, som er målbar baseret på RECIST 1.1.
• Være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Samtykke til brug af arkivvæv og blodprøver til forskningsformål.
• Har en ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 6.1, alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 28 dage efter behandlingsstart.

• Tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL.
  • Blodpladetal ≥ 100.000/mcL.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller CrCl ≥60 mL/min for forsøgspersoner med kreatininniveauer >1,5 ULN.
  • WBC ≥ 2000/μL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • ASAT og ALAT ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser.
  • Bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med bilirubinniveauer >1,5
  • INR/PT og PTT ≤1,5 ​​X ULN medmindre på antikoagulantbehandling og PT/PTT inden for det terapeutiske område.

aKreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard.

• Tilstrækkelig præventionsmetode.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Forudgående kemoterapi, målrettet terapi med små molekyler eller biologisk terapi inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel (undtagen. alopeci).
• Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt før behandlingen påbegyndes.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.
• Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
• Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling.
• Har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi, type 1 diabetes mellitus er tilladt. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjogrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller det er ikke i forsøgspersonens bedste interesse at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget gennem 5 måneder for kvinder, 7 måneder for mænd efter den sidste dosis af forsøgsbehandling.
• Tidligere anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Subjektet er en fange, eller tvangsfængslet