Registro Gangliosidosis

1. Objetivo del Proyecto

   • El objetivo del proyecto es recopilar datos epidemiológicos y clínicos fundamentales, como la prevalencia y la incidencia, pero también datos sobre el fenotipo, el diagnóstico y el espectro de mutaciones.
   • Entender el curso natural de estas enfermedades parece ser muy importante para el asesoramiento individual de las familias y adicionalmente para la planificación de estudios farmacológicos.
   • En este estudio también se debe analizar cómo las familias y su entorno han percibido la manifestación de la enfermedad. Su percepción se comparará con los hallazgos clínicos y los síntomas observados por el médico. La historia clínica puede indicar qué síntomas y hallazgos pueden conducir a un diagnóstico bien dirigido.
   • Los datos clínicos y genéticos, que también conciernen a aspectos de la medicina social, de una cohorte mayor concienciarán a las empresas farmacéuticas que desarrollan nuevos fármacos y aumentarán las posibilidades de que los pacientes participen en un ensayo clínico.
   • El proyecto permitirá la validación de biomarcadores que pueden ser útiles para fines de diagnóstico y también para monitorear parámetros de laboratorio durante un ensayo.
   • Los pacientes y sus familias participan en el desarrollo y procedimiento del estudio. Se convierten en una voz y se notan como socios en el servicio de salud pública.

3. Antecedentes 3.1 Gangliosidosis Las gangliosidosis representan trastornos de almacenamiento lisosomal autosómico recesivo, causados ​​por un defecto en la degradación lisosomal de los gangliósidos, lo que resulta en la acumulación de estos sustratos en varios órganos. Las gangliosidosis se dividen en ocho enfermedades diferentes según su defecto bioquímico y genético: Cuatro trastornos se asignan a GM2-Gangliosidosis, cuatro pertenecen al complejo Neuraminidasa-ß-Galactosidasa. Las gangliosidosis se caracterizan por una pérdida progresiva más o menos pronunciada de las capacidades mentales y motoras. En pacientes con un fenotipo más atenuado, el diagnóstico a menudo se realiza muy tarde, ya que comúnmente faltan las características clínicas "clásicas" típicas. Tal vez los pacientes adultos nunca fueron diagnosticados.

Las enfermedades resultan de la acumulación de gangliósidos, causada por defectos genéticos de enzimas u otras proteínas que están involucradas en la degradación lisosomal de estos lípidos complejos.

3.2 Clasificación de Gangliósidos GM1-Gangliosidosis - Sialidosis

• GM1-Gangliosidosis (1) Variante B de Morquio (2) ß-Galactosidasa
• Sialidosis (3) Neuraminidasa
• Galactosialidosis (4) Proteína protectora/catepsina A

GM2-Gangliosidosis

• Enfermedad de Tay-Sachs (5), incl. B1-Variante (6) Hexosaminidasa A
• Enfermedad de Sandhoff (7) Hexosamidasa A y B
• Deficiencia de activador GM2 (8) Proteína activadora GM2

3.3 Fenotipos Clínicos El grado de expresión clínica en cuanto a la edad de la primera manifestación, velocidad de progresión y síntomas es extremadamente heterogéneo y va desde la letal hidropesía fetal hasta la forma adulta rápidamente progresiva y lentamente progresiva. Las mutaciones subyacentes determinan la deficiencia de enzima o proteína, en las formas más atenuadas, sin embargo, el fenotipo también está influenciado por factores epigenéticos y ambientales. Generalmente se distinguen cinco formas fenotípicas que difieren en la edad de los primeros síntomas.

Hidropesía fetal Las gangliosidosis pueden manifestarse como hidropesía fetal, que se define como la acumulación de líquido fetal en al menos dos sistemas de órganos, como ascitis, derrame pleural y pericárdico y edema generalizado. La hidropesía fetal, que en su mayoría conduce a la muerte intrauterina, sorprendentemente no se observó en las gangliosidosis GM2.

Gangliosidosis Infantil Los pacientes con la llamada forma infantil "clásica" se manifiestan después del nacimiento con retraso en el desarrollo. Entre los tres y los seis meses de edad se hace evidente una hipotonía muscular significativa. A menudo, pero no exclusivamente, en las gangliosidosis GM2 los padres observan como primer síntoma una respuesta excesiva a un estímulo acústico con hiperextensión repentina de brazos y piernas y espasmos musculares. Una mancha rojo cereza en el fondo del ojo y una macrocefalia pueden conducir al diagnóstico. El denominado "fenotipo Hurler" se observa en lactantes con sialidosis, galactosialidosis y gangliosidosis GM1.

Gangliosidosis infantiles tardías y juveniles A menudo no es posible diferenciar entre gangliosidosis infantiles tardías y juveniles: En los niños pequeños los padres observan déficits en el desarrollo motor y del habla, posteriormente estas capacidades se pierden. La aparición de crisis epilépticas implica un mal pronóstico. En las gangliosidosis GM2, la tetraparesia es hipotónica y flácida, en las gangliosidosis GM1, distónica y espástica. La discapacidad visual progresiva puede resultar en ceguera.

Gangliosidosis de aparición tardía Los pacientes con gangliosidosis de aparición tardía (o crónica del adulto) presentan signos cerebelosos como ataxia, disartria e hipotonía. Las gangliosidosis GM2 de inicio tardío se caracterizan por temblor intencional y dismetría; en las gangliosidosis GM1 de inicio tardío, la distonía y la espasticidad son los principales síntomas neurológicos. Previamente a la aparición de los síntomas neurológicos pueden aparecer psicosis y episodios de psicosis que posteriormente pueden dominar la manifestación de la enfermedad. Las capacidades cognitivas apenas se ven afectadas debido a la disartria severa, sin embargo, puede ser difícil evaluar correctamente la función cognitiva. Debido a que en las gangliosidosis del adulto la neurona motora está involucrada, los pacientes pueden parecerse a individuos con ataxia de Friedreich o AME, por lo que puede ser difícil diferenciar entre los trastornos de thoMedise.