Registret Gangliosidoser

1. Projektets mål

   • Syftet med projektet är att samla in grundläggande epidemiologiska och kliniska data, såsom prevalens och incidens, men även data avseende fenotyp, diagnos och mutationsspektrum.
   • Att förstå det naturliga förloppet av dessa sjukdomar verkar vara mycket viktigt för individuell rådgivning av familjer och dessutom för planering av läkemedelsstudier.
   • I denna studie bör det också analyseras hur familjerna och deras miljö har uppfattat sjukdomsmanifestationen. Deras uppfattning kommer att jämföras med kliniska fynd och symtom som uppmärksammats av läkaren. Anamnesen kan indikera vilka symtom och fynd som kan leda till en välriktad diagnos.
   • Kliniska och genetiska data, som också berör aspekter av socialmedicin, från en större kohort kommer att öka medvetenheten hos läkemedelsföretag som utvecklar nya läkemedel och kommer att öka patienters chans att delta i en klinisk prövning.
   • Projektet kommer att möjliggöra validering av biomarkörer som kan vara användbara för diagnostiska ändamål och även för att övervaka laboratorieparametrar under ett försök.
   • Patienter och deras familjer är involverade i utvecklingen och proceduren för studien. De blir en röst och uppmärksammas som partners i den offentliga vården.

3. Bakgrund 3.1 Gangliosidoser Gangliosidoser representerar autosomalt-recessiva lysosomala lagringsstörningar, orsakade av en defekt i den lysosomala nedbrytningen av gangliosider, vilket resulterar i ackumulering av dessa substrat i flera organ. Gangliosidoser delas in i åtta olika sjukdomar enligt deras biokemiska och genetiska defekt: Fyra sjukdomar tillskrivs GM2-Gangliosidos, fyra tillhör Neuraminidase-ß-Galactosidase-komplexet. Gangliosidoser kännetecknas av mer eller mindre uttalad progressiv förlust av mentala och motoriska förmågor. Hos patienter med en mer försvagad fenotyp ställs diagnosen ofta mycket sent, eftersom de typiska kliniska "klassiska" egenskaperna ofta saknas. Kanske fick vuxna patienter aldrig diagnosen.

Sjukdomarna beror på ansamling av gangliosider, orsakade av genetiska defekter hos enzymer eller andra proteiner som är involverade i den lysosomala nedbrytningen av dessa komplexa lipider.

3.2 Klassificering av gangliosider GM1-Gangliosidos - Sialidos

• GM1-Gangliosidos (1) Morquio B-variant (2) ß-galaktosidas
• Sialidos (3) Neuraminidas
• Galaktosialidos (4) Skyddsprotein/katepsin A

GM2-Gangliosidoser

• Tay-Sachs sjukdom (5), inkl. B1-variant (6) Hexosaminidas A
• Sandhoffs sjukdom (7) Hexosamidas A&B
• GM2-aktivator-brist (8) GM2-aktivator-protein

3.3 Kliniska fenotyper Graden av kliniskt uttryck avseende åldern för första manifestation, progressionshastighet och symtom är extremt heterogen och sträcker sig från den letala hydrops fetalis till den snabbt progressiva och till den långsamt progressiva vuxenformen. De underliggande mutationerna bestämmer enzym- respektive proteinbrist, i de mer försvagade formerna påverkas dock fenotypen dessutom av epigenetiska faktorer och miljön. Generellt urskiljs fem fenotypiska former som skiljer sig åt i åldern för de första symptomen.

Hydrops fetalis Gangliosidoser kan manifestera sig som hydrops fetalis som definieras som fetal vätskeansamling i minst två organsystem, såsom ascites, pleura- och perikardutgjutning och generaliserat ödem. Hydrops fetalis, som mestadels leder till intrauterin död, observerades överraskande nog inte i GM2-gangliosidoser.

Infantila gangliosidoser Patienter med den så kallade "klassiska" infantila formen manifesteras efter födseln med utvecklingsförsening. Mellan tre till sex månaders ålder blir signifikant muskelhypotoni uppenbar. Ofta, men inte uteslutande, i GM2-gangliosidoser observerar föräldrarna som första symptom en överdriven respons på en akustisk stimulans med plötslig hyperextension av armar och ben och muskelryck. En körsbärsröd fläck vid ögonbotten och en makrocefali kan leda till diagnosen. En så kallad "Hurler-fenotyp" ses hos spädbarn med sialidos, galaktosialidos och GM1-gangliosidoser.

Seninfantila och juvenila gangliosidoser Det är ofta inte möjligt att skilja mellan sena.infantila och juvenila gangliosidoser: Hos små barn observerar föräldrarna brister i motor- och talutveckling, senare går dessa förmågor förlorade. Förekomsten av epilpetiska anfall innebär en dålig prognos. I GM2-gangliosidoser är tetraparesen hypoton och floppy, i GM1-gangliosidos dyston och spastisk. Den progressiva synnedsättningen kan resultera i blindhet.

Sent debuterande gangliosidoser Patienter med sent debuterande (eller kronisk-vuxna) typ av gangliosidoser uppvisar cerebellära tecken som ataxi, dysartri och hypotoni. Sen debuterande GM2-gangliosidoser kännetecknas av avsiktstremor och dysmetri, vid sent debuterande GM1-gangliosidoser är dystoni och spasticitet de ledande neurologiska symtomen. Innan neurologiska symtom uppträder kan psykoser och episoder av psykos uppträda som senare kan dominera sjukdomsuttrycket. De kognitiva förmågorna är knappast försämrade, på grund av den svåra dysartrin kan det dock vara svårt att korrekt utvärdera den kognitiva funktionen. Eftersom motorneuronen är inblandad i vuxengangliosidos, kan patienterna likna individer med Friedreich-Ataxia ot SMA, varför det kan vara svårt att skilja mellan dessa sjukdomar.