Abemaciclib con o sin atezolizumab para mCRPC

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), con confirmación histológica de adenocarcinoma de próstata (sin evidencia de carcinoma de células pequeñas), con enfermedad progresiva en el momento del ingreso al estudio por

  • Secuencia de al menos 2 valores crecientes de PSA en intervalos mínimos de 1 semana
  • Progresión radiográfica según RECIST1.1 para tejido blando y/o según PCWG3 para hueso, con o sin progresión de PSA
• Hombres adultos mayores de 18 años.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1

• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica por gammagrafía ósea u otras lesiones ganglionares o viscerales en CT o MRI con una lesión ósea o de tejido blando susceptible de biopsia percutánea guiada por imágenes, y el paciente debe ser evaluable para la respuesta de la enfermedad mediante

  • PSA inicial ≥ 2,0 ng/mL O
  • Enfermedad medible según RECIST 1.1
• Progresión anterior o intolerancia a al menos una nueva terapia antiandrogénica (abiraterona, enzalutamida, galeterona, apalutamida, darolutamida, orteronel, seviteronel o equivalente) en el entorno de la enfermedad sensible a las hormonas o resistente a la castración.

• No es candidato para la quimioterapia con docetaxel o cabazitaxel debido a:

  • progresión dentro de los 12 meses posteriores a la finalización o intolerancia al taxano anterior O
  • rechazo de taxano O
  • contraindicación o falta de aptitud para el taxano O
  • Evaluación del investigador de que el taxano no está clínicamente indicado o preferido.
• Mantenimiento del estado de castración, definido como un nivel de testosterona sérica de menos de 50 ng/dL. Los pacientes deben ser castrados quirúrgicamente o mantenidos con terapia de agonista o antagonista de LHRH durante la duración del período de estudio.

• Debe haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento a ≤ CTCAE grado 1.

  • Sin embargo, los pacientes con anorexia, alopecia, neuropatía y/o fatiga ≤ grado CTCAE 2 también pueden inscribirse.

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • hemoglobina ≥9 g/dL (sin transfusión o factor de crecimiento en los 28 días previos)
  • plaquetas ≥100 000/mcL (sin transfusión o factor de crecimiento en los 28 días previos)
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal institucional, a menos que el sujeto tenga síndrome de Gilbert conocido o sospechado
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤1,5 ​​× límite superior institucional de la normalidad
  • aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min/1,73 m2
• Esperanza de vida de al menos 6 meses, según lo determine un investigador del estudio.
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado aprobado por el IRB.

• Criterios de inclusión adicionales (pacientes del Grupo C)

  • Debe tener documentación (aprobado a través de CLIA, informe de ensayo de secuenciación de próxima generación [NGS] certificado por CAP) de aberración genómica que resulte en la pérdida de función de CDK12 en tejido tumoral metastásico.

    • Los pacientes cuyos tumores no se hayan sometido previamente a NGS no son elegibles para el Grupo C, pero son elegibles para las cohortes aleatorias no seleccionadas.

Criterio de exclusión:

• Evidencia clínica de enfermedad metastásica del SNC conocida o no tratada.

• Neoplasia activa concurrente.

  • Pacientes con cáncer de piel no melanomatoso, cáncer que no necesita terapia activa durante al menos 2 años, cáncer para el cual el investigador tratante considera que el sujeto está en remisión, o cualquier neoplasia maligna previa que haya sido tratada con intención curativa (sin evidencia de enfermedad durante al menos 2 años). menos 3 años) también pueden inscribirse.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1 planificado del tratamiento del estudio.
• Pacientes que hayan recibido una intervención antineoplásica oral, como un agente hormonal oral, un inhibidor de PARP, una terapia dirigida de AR o un agente experimental oral dentro de los 14 días anteriores al día 1 del ciclo 1 planificado del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con un inhibidor de CDK4 y/o 6.
• Tratamiento previo con un inhibidor de PD-1, PD-L1 o PD-L2.
• Pacientes en terapia concurrente con un inductor o inhibidor moderado o fuerte de CYP3A4 que no se puede detener de manera segura al menos cinco vidas medias antes del inicio de la terapia con abemaciclib.

• Evidencia de una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

  • Los pacientes con afecciones que requieren terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) pueden inscribirse.
• Vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al registro.
• Tabaquismo activo o antecedentes de tabaquismo de más de 20 paquetes-año (es decir, # de paquetes de cigarrillos fumados por día × # de años que el paciente ha fumado > 20).
• Antecedentes de radioterapia en el tórax (incluidos los pulmones/pleura, el esófago, los ganglios linfáticos intratorácicos, las vértebras C7-L2 o las costillas) por cualquier motivo y cualquier duración/dosis.
• Cualquier antecedente de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis o fibrosis pulmonar idiopática, independientemente del estado de remisión o inmunosupresión.
• Cualquier historial de cáncer de pulmón, independientemente de la etapa o el tratamiento

• Cualquiera de las siguientes anomalías en las pruebas de función pulmonar previas al tratamiento:

  • FEV1/FVC < límite inferior de lo normal (LLN) y FEV1 < 75 % previsto O
  • FVC < 70 % del valor teórico, independientemente de la relación FEV1/FVC O
  • DLCO (corregida por hemoglobina) < 70% de lo previsto
• Infección bacteriana o fúngica activa, o infección viral detectable conocida (p. ej., virus de inmunodeficiencia humana [VIH] o hepatitis viral).
• Evento tromboembólico arterial o venoso en los últimos 3 meses.
• Infección significativa, condición médica o situación social que, en opinión del investigador, impediría la participación o limitaría la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos del estudio.