Abemaciclib med eller uden atezolizumab til mCRPC

Inklusionskriterier:

• Diagnose af metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), med histologisk bekræftelse af adenocarcinom i prostata (uden tegn på småcellet carcinom), med progressiv sygdom på tidspunktet for undersøgelsens start af enten

  • Sekvens af mindst 2 stigende PSA-værdier med minimum 1-uges intervaller
  • Radiografisk progression pr. RECIST1.1 for blødt væv og/eller pr. PCWG3 for knogle, med eller uden PSA-progression
• Voksne mænd 18 år eller ældre.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1

• Patienter skal have metastatisk sygdom ved knoglescintigrafi eller andre nodale eller viscerale læsioner på CT eller MR med en knogle- eller bløddelslæsion, der er modtagelig for billedstyret perkutan biopsi, og patienten skal kunne evalueres for sygdomsrespons ved enten

  • Baseline PSA ≥ 2,0 ng/ml ELLER
  • Målbar sygdom pr. RECIST 1.1
• Tidligere progression eller intolerance over for mindst én ny antiandrogenbehandling (abirateron, enzalutamid, galeteron, apalutamid, darolutamid, orteronel, seviteronel eller tilsvarende) i enten den hormonfølsomme eller kastrationsresistente sygdom.

• Ikke en kandidat til docetaxel eller cabazitaxel kemoterapi på grund af:

  • progression inden for 12 måneder efter afslutning eller intolerance over for tidligere taxan ELLER
  • afslag på taxan ELLER
  • kontraindikation til eller manglende egnethed til taxan ELLER
  • Investigator vurderer, at taxan ikke er klinisk indiceret eller foretrukket.
• Opretholdelse af kastrationsstatus, defineret som serumtestosteronniveau på mindre end 50 ng/dL. Patienter skal kirurgisk kastreres eller fastholdes på LHRH-agonist- eller antagonistbehandling i hele undersøgelsesperioden.

• Skal være kommet sig fra enhver behandlingsrelaterede toksicitet til ≤ CTCAE grad 1.

  • Patienter med ≤ CTCAE grad 2 anoreksi, alopeci, neuropati og/eller træthed har dog også tilladelse til at tilmelde sig.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • hæmoglobin ≥9 g/dL (uden transfusion eller vækstfaktor i de foregående 28 dage)
  • blodplader ≥100.000/mcL (uden transfusion eller vækstfaktor i de foregående 28 dage)
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionel øvre normalgrænse, medmindre forsøgspersonen har kendt eller har mistanke om Gilberts syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤1,5 ​​× institutionel øvre normalgrænse
  • kreatininclearance ≥30 ml/min/1,73 m2
• Forventet levetid på mindst 6 måneder, som bestemt af en undersøgelsesforsker.
• Evne til at sluge oral medicin.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt informeret samtykke.

• Yderligere inklusionskriterier (arm C-patienter)

  • Skal have dokumentation (via CLIA-godkendt, CAP-certificeret næste generation af sekventering [NGS] assayrapport) for genomisk aberration, der resulterer i CDK12-tab af funktion i metastatisk tumorvæv.

    • Patienter, hvis tumorer ikke tidligere har gennemgået NGS, er ikke kvalificerede til Arm C, men er kvalificerede til de randomiserede, ikke-selekterede kohorter.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk evidens for eller kendt og ubehandlet metastatisk CNS-sygdom.

• Samtidig aktiv malignitet.

  • Patienter med ikke-melanomatøs hudkræft, cancer, der ikke har behov for aktiv behandling i mindst 2 år, cancer, for hvilken den behandlende investigator vurderer, at forsøgspersonen er i remission, eller enhver tidligere malignitet, der er behandlet med helbredende hensigt (ingen tegn på sygdom i kl. mindst 3 år) er også tilladt at tilmelde sig.
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger før planlagt cyklus 1 dag 1 af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienter, der har modtaget oral anti-neoplastisk intervention, såsom et oralt hormonalt middel, PARP-hæmmer, AR-målrettet terapi eller oralt eksperimentelt middel inden for 14 dage før planlagt cyklus 1 dag 1 af undersøgelsesbehandlingen.
• Forudgående behandling med en hæmmer af CDK4 og/eller 6.
• Forudgående behandling med en hæmmer af PD-1, PD-L1 eller PD-L2.
• Patienter i samtidig behandling med en moderat eller stærk CYP3A4-inducer eller inhibitor, som ikke sikkert kan stoppes, mindst fem halveringstider før påbegyndelse af behandling med abemaciclib.

• Bevis på en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

  • Patienter med tilstande, der kræver erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) har tilladelse til at tilmelde sig.
• Levende vaccine inden for 30 dage efter registrering.
• Aktiv rygning eller en historie med rygning i mere end 20 pakkeår (dvs. # pakker cigaretter røget om dagen × # år, patienten har røget > 20).
• Tidligere strålebehandling til thorax (herunder til lunger/pleura, spiserør, intrathorax lymfeknuder, C7-L2 hvirvler eller ribben) uanset årsag og varighed/dosis.
• Enhver historie med interstitiel lungesygdom, pneumonitis eller idiopatisk lungefibrose, uanset remission eller immunsuppressionsstatus.
• Enhver historie med lungekræft, uanset stadie eller behandling

• Enhver af følgende abnormiteter ved lungefunktionstest før behandling:

  • FEV1/FVC < nedre normalgrænse (LLN) og FEV1 < 75 % forudsagt ELLER
  • FVC < 70 % af forudsagt, uanset FEV1/FVC-forhold ELLER
  • DLCO (korrigeret for hæmoglobin) < 70 % af forventet
• Aktiv bakteriel eller svampeinfektion eller kendt påviselig virusinfektion (f.eks. humant immundefektvirus [HIV] eller viral hepatitis).
• Arteriel eller venøs tromboembolisk hændelse inden for de sidste 3 måneder.
• Betydelig infektion, medicinsk tilstand eller social situation, som efter investigators opfattelse vil udelukke deltagelse eller begrænse patientens mulighed for at overholde undersøgelseskrav.