Abemaciclib mit oder ohne Atezolizumab für mCRPC

Einschlusskriterien:

• Diagnose von metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), mit histologischer Bestätigung eines Adenokarzinoms der Prostata (ohne Anzeichen eines kleinzelligen Karzinoms), mit fortschreitender Erkrankung zum Zeitpunkt der Studienaufnahme durch einen von beiden

  • Abfolge von mindestens 2 steigenden PSA-Werten im Abstand von mindestens 1 Woche
  • Radiologische Progression gemäß RECIST1.1 für Weichgewebe und/oder gemäß PCWG3 für Knochen, mit oder ohne PSA-Progression
• Erwachsene Männer ab 18 Jahren.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

• Bei den Patienten muss eine metastasierende Erkrankung durch Knochenszintigraphie oder andere Knoten- oder viszerale Läsionen im CT oder MRT mit einer Knochen- oder Weichteilläsion vorliegen, die für eine bildgesteuerte perkutane Biopsie zugänglich ist, und der Patient muss durch eine der beiden Methoden auf eine Krankheitsreaktion untersucht werden können

  • Ausgangs-PSA ≥ 2,0 ng/ml ODER
  • Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
• Frühere Progression oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einer neuartigen Antiandrogentherapie (Abirateron, Enzalutamid, Galeteron, Apalutamid, Darolutamid, Orteronel, Seviteronel oder Äquivalent) entweder bei hormonsensitiver oder kastrationsresistenter Erkrankung.

• Kein Kandidat für eine Docetaxel- oder Cabazitaxel-Chemotherapie aus folgenden Gründen:

  • Progression innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss oder Unverträglichkeit gegenüber früheren Taxanen ODER
  • Ablehnung von Taxan ODER
  • Kontraindikation oder mangelnde Eignung für Taxan ODER
  • Einschätzung des Prüfarztes, dass Taxan klinisch nicht indiziert oder bevorzugt ist.
• Aufrechterhaltung des Kastrationsstatus, definiert als Serumtestosteronspiegel von weniger als 50 ng/dl. Die Patienten müssen chirurgisch kastriert werden oder für die Dauer des Studienzeitraums eine Therapie mit LHRH-Agonisten oder -Antagonisten erhalten.

• Muss sich von behandlungsbedingten Toxizitäten auf ≤ CTCAE-Grad 1 erholt haben.

  • Patienten mit Anorexie, Alopezie, Neuropathie und/oder Müdigkeit ≤ CTCAE Grad 2 dürfen sich jedoch ebenfalls einschreiben.

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/mcL
  • absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/mcL
  • Hämoglobin ≥9 g/dl (ohne Transfusion oder Wachstumsfaktor in den letzten 28 Tagen)
  • Blutplättchen ≥ 100.000/mcL (ohne Transfusion oder Wachstumsfaktor in den letzten 28 Tagen)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, der Proband kennt oder vermutet das Gilbert-Syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤1,5 ​​× institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min/1,73 m2
• Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten, wie von einem Studienforscher festgestellt.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
• Fähigkeit zum Verstehen und Bereitschaft, eine vom IRB genehmigte Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

• Zusätzliche Einschlusskriterien (Arm C-Patienten)

  • Es muss eine Dokumentation (über einen von der CLIA genehmigten, CAP-zertifizierten Next-Generation-Sequencing-Assay-Bericht (NGS)) über genomische Aberrationen vorliegen, die zum Funktionsverlust von CDK12 im metastasierten Tumorgewebe führen.

    • Patienten, deren Tumoren zuvor keiner NGS unterzogen wurden, haben keinen Anspruch auf Arm C, sind aber für die randomisierten, nicht ausgewählten Kohorten geeignet.

Ausschlusskriterien:

• Klinischer Nachweis einer oder bekannter und unbehandelter metastasierender ZNS-Erkrankung.

• Gleichzeitig aktive Malignität.

  • Patienten mit nicht-melanomatösem Hautkrebs, Krebs, der seit mindestens 2 Jahren keiner aktiven Therapie bedarf, Krebs, bei dem der behandelnde Prüfer den Patienten als in Remission einstuft, oder einer früheren bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde (kein Krankheitsnachweis für mindestens 2 Jahre). (mindestens 3 Jahre) sind ebenfalls zur Immatrikulation zugelassen.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Zyklus 1 Tag 1 der Studienbehandlung eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor dem geplanten Zyklus 1 Tag 1 der Studienbehandlung eine orale antineoplastische Intervention wie ein orales Hormonmittel, einen PARP-Inhibitor, eine gezielte AR-Therapie oder ein orales experimentelles Mittel erhalten haben.
• Vorherige Behandlung mit einem Inhibitor von CDK4 und/oder 6.
• Vorherige Behandlung mit einem Inhibitor von PD-1, PD-L1 oder PD-L2.
• Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit einem mäßigen oder starken CYP3A4-Induktor oder -Inhibitor, der mindestens fünf Halbwertszeiten vor Beginn der Therapie mit Abemaciclib nicht sicher gestoppt werden kann.

• Hinweise auf eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva).

  • Patienten mit Erkrankungen, die eine Ersatztherapie erfordern (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.), können sich einschreiben.
• Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung.
• Aktives Rauchen oder eine Rauchergeschichte von mehr als 20 Packungsjahren (d. h. Anzahl der pro Tag gerauchten Zigarettenschachteln × Anzahl der Jahre, in denen der Patient > 20 geraucht hat.
• Vorgeschichte einer Strahlentherapie des Thorax (einschließlich Lunge/Pleura, Speiseröhre, intrathorakale Lymphknoten, C7-L2-Wirbel oder Rippen) aus beliebigem Grund und beliebiger Dauer/Dosis.
• Jegliche Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, Pneumonitis oder idiopathischer Lungenfibrose, unabhängig vom Remissions- oder Immunsuppressionsstatus.
• Jede Vorgeschichte von Lungenkrebs, unabhängig vom Stadium oder der Behandlung

• Eine der folgenden Auffälligkeiten beim Lungenfunktionstest vor der Behandlung:

  • FEV1/FVC < untere Normgrenze (LLN) und FEV1 < 75 % des vorhergesagten OR
  • FVC < 70 % des vorhergesagten Werts, unabhängig vom FEV1/FVC-Verhältnis ODER
  • DLCO (korrigiert um Hämoglobin) < 70 % des Vorhersagewerts
• Aktive Bakterien- oder Pilzinfektion oder bekannte nachweisbare Virusinfektion (z. B. Humanes Immundefizienzvirus [HIV] oder Virushepatitis).
• Arterielles oder venöses thromboembolisches Ereignis innerhalb der letzten 3 Monate.
• Erhebliche Infektion, medizinischer Zustand oder soziale Situation, die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme ausschließen oder die Fähigkeit des Patienten, die Studienanforderungen zu erfüllen, einschränken würden.