Abemaciclib s nebo bez atezolizumabu pro mCRPC

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC) s histologickým potvrzením adenokarcinomu prostaty (bez průkazu malobuněčného karcinomu), s progresivním onemocněním v době vstupu do studie buď

  • Sekvence alespoň 2 stoupajících hodnot PSA v minimálně 1týdenních intervalech
  • Radiografická progrese podle RECIST1.1 pro měkkou tkáň a/nebo podle PCWG3 pro kost, s progresí PSA nebo bez ní
• Dospělí muži ve věku 18 let nebo starší.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

• Pacienti musí mít metastatické onemocnění kostní scintigrafií nebo jiné uzlové nebo viscerální léze na CT nebo MRI s lézí kostí nebo měkkých tkání, které lze podstoupit obrazem řízenou perkutánní biopsii, a u pacienta musí být možné vyhodnotit odpověď onemocnění buď

  • Výchozí PSA ≥ 2,0 ng/ml NEBO
  • Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1
• Minulá progrese nebo nesnášenlivost alespoň jedné nové antiandrogenní terapie (abirateron, enzalutamid, galeteron, apalutamid, darolutamid, orteronel, seviteronel nebo ekvivalentní) buď v hormonálně senzitivním nebo kastračně rezistentním onemocnění.

• Není kandidátem na chemoterapii docetaxelem nebo kabazitaxelem kvůli:

  • progrese do 12 měsíců od dokončení nebo nesnášenlivost předchozího taxanu NEBO
  • odmítnutí taxanu NEBO
  • kontraindikace nebo nedostatek vhodnosti pro taxan OR
  • Hodnocení zkoušejícího, že taxan není klinicky indikován nebo preferován.
• Udržování kastračního stavu, definovaného jako hladina testosteronu v séru nižší než 50 ng/dl. Pacienti musí být chirurgicky kastrováni nebo udržováni na terapii agonisty nebo antagonisty LHRH po dobu trvání studie.

• Musí se zotavit z jakékoli toxicity související s léčbou na ≤ CTCAE stupeň 1.

  • Pacienti s anorexií ≤ CTCAE stupně 2, alopecií, neuropatií a/nebo únavou se však mohou také zapsat.

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • hemoglobin ≥9 g/dl (bez transfuze nebo růstového faktoru v předchozích 28 dnech)
  • krevní destičky ≥100 000/mcL (bez transfuze nebo růstového faktoru v předchozích 28 dnech)
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu, pokud subjekt nezná nebo nemá podezření na Gilbertův syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤1,5 ​​× institucionální horní hranice normálu
  • clearance kreatininu ≥30 ml/min/1,73 m2
• Očekávaná délka života nejméně 6 měsíců, jak určil výzkumný pracovník studie.
• Schopnost polykat perorální léky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas schválený IRB.

• Další kritéria pro zařazení (pacienti ve skupině C)

  • Musí mít dokumentaci (schválenou CLIA, CAP certifikovanou zprávu o sekvenování nové generace [NGS]) o genomové aberaci vedoucí ke ztrátě funkce CDK12 v metastatické nádorové tkáni.

    • Pacienti, jejichž nádory dříve neprodělaly NGS, nejsou vhodní pro rameno C, ale jsou vhodní pro randomizované neselektované kohorty.

Kritéria vyloučení:

• Klinický důkaz nebo známé a neléčené metastatické onemocnění CNS.

• Souběžná aktivní malignita.

  • Pacienti s nemelanomatózní rakovinou kůže, rakovinou nevyžadující aktivní léčbu po dobu alespoň 2 let, rakovinou, u které se ošetřující zkoušející domnívá, že subjekt je v remisi, nebo s jakoukoli předchozí maligní chorobou, která byla léčena s kurativním záměrem (žádné známky onemocnění po dobu nejméně 3 roky) je také povoleno se zapsat.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů před plánovaným cyklem 1 den 1 studijní léčby.
• Pacienti, kteří dostali orální antineoplastickou intervenci, jako je perorální hormonální činidlo, inhibitor PARP, cílená terapie AR nebo perorální experimentální činidlo, během 14 dnů před plánovaným cyklem 1 den 1 studijní léčby.
• Předchozí léčba inhibitorem CDK4 a/nebo 6.
• Předchozí léčba inhibitorem PD-1, PD-L1 nebo PD-L2.
• Pacienti se souběžnou terapií středně silným nebo silným induktorem nebo inhibitorem CYP3A4, kterou nelze bezpečně zastavit alespoň pět poločasů před zahájením léčby abemaciclibem.

• Důkaz aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během posledních 2 let (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

  • Pacienti se stavy vyžadujícími substituční terapii (např. thyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se mohou zapsat.
• Živá vakcína do 30 dnů od registrace.
• Aktivní kouření nebo historie kouření delší než 20 balených let (tj. # krabiček cigaret vykouřených denně × # let, kdy pacient kouřil > 20).
• Předchozí anamnéza radiační terapie hrudníku (včetně plic/pleury, jícnu, intratorakálních lymfatických uzlin, obratlů C7-L2 nebo žeber) z jakéhokoli důvodu a v jakékoli délce/dávce.
• Jakákoli anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, pneumonitidy nebo idiopatické plicní fibrózy, bez ohledu na stav remise nebo imunosuprese.
• Jakákoli anamnéza rakoviny plic, bez ohledu na stadium nebo léčbu

• Jakákoli z následujících abnormalit při testování funkce plic před léčbou:

  • FEV1/FVC < dolní hranice normálu (LLN) a FEV1 < 75 % předpokládané NEBO
  • FVC < 70 % předpokládané hodnoty, bez ohledu na poměr FEV1/FVC NEBO
  • DLCO (upravené na hemoglobin) < 70 % předpokládané hodnoty
• Aktivní bakteriální nebo plísňová infekce nebo známá detekovatelná virová infekce (např. virus lidské imunodeficience [HIV] nebo virová hepatitida).
• Arteriální nebo žilní tromboembolická příhoda během posledních 3 měsíců.
• Závažná infekce, zdravotní stav nebo sociální situace, která by podle názoru zkoušejícího znemožnila účast nebo omezila schopnost pacienta splnit požadavky studie.