Abemaciclib con o senza atezolizumab per mCRPC

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), con conferma istologica di adenocarcinoma della prostata (senza evidenza di carcinoma a piccole cellule), con malattia progressiva al momento dell'ingresso nello studio da parte di entrambi

  • Sequenza di almeno 2 valori di PSA in aumento a intervalli minimi di 1 settimana
  • Progressione radiografica secondo RECIST1.1 per i tessuti molli e/o secondo PCWG3 per le ossa, con o senza progressione del PSA
• Maschi adulti di età pari o superiore a 18 anni.
• Performance status ECOG di 0 o 1

• I pazienti devono avere una malattia metastatica alla scintigrafia ossea o altre lesioni linfonodali o viscerali alla TC o alla RM con una lesione ossea o dei tessuti molli suscettibile di biopsia percutanea guidata da immagini e il paziente deve essere valutabile per la risposta alla malattia mediante entrambi

  • PSA al basale ≥ 2,0 ng/mL OPPURE
  • Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• Pregressa progressione o intolleranza ad almeno una nuova terapia antiandrogena (abiraterone, enzalutamide, galeterone, apalutamide, darolutamide, orteronel, seviteronel o equivalente) nel contesto della malattia sensibile agli ormoni o resistente alla castrazione.

• Non candidato alla chemioterapia con docetaxel o cabazitaxel a causa di:

  • progressione entro 12 mesi dal completamento o intolleranza al precedente taxano OPPURE
  • rifiuto del taxano O
  • controindicazione o mancanza di idoneità al taxano OPPURE
  • Valutazione dello sperimentatore secondo cui il taxano non è clinicamente indicato o preferito.
• Mantenimento dello stato di castrazione, definito come livello sierico di testosterone inferiore a 50 ng/dL. I pazienti devono essere castrati chirurgicamente o mantenuti in terapia con agonisti o antagonisti dell'LHRH per la durata del periodo di studio.

• Deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità correlata al trattamento a ≤ grado CTCAE 1.

  • Tuttavia, possono arruolarsi anche pazienti con anoressia, alopecia, neuropatia e/o affaticamento di grado 2 ≤ CTCAE.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • emoglobina ≥9 g/dL (senza trasfusione o fattore di crescita nei 28 giorni precedenti)
  • piastrine ≥100.000/mcL (senza trasfusione o fattore di crescita nei 28 giorni precedenti)
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore istituzionale del normale, a meno che il soggetto non abbia conosciuto o sospettato la sindrome di Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤1,5 ​​× limite superiore istituzionale del normale
  • clearance della creatinina ≥30 ml/min/1,73 m2
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi, come determinato da un ricercatore dello studio.
• Capacità di deglutire farmaci per via orale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato approvato dall'IRB.

• Ulteriori criteri di inclusione (pazienti del braccio C)

  • Deve disporre di documentazione (tramite rapporto sul test di sequenziamento di nuova generazione [NGS] approvato da CLIA e certificato CAP) di aberrazione genomica con conseguente perdita di funzione del CDK12 nel tessuto tumorale metastatico.

    • I pazienti i cui tumori non sono stati precedentemente sottoposti a NGS non sono eleggibili per il braccio C ma sono eleggibili per le coorti randomizzate non selezionate.

Criteri di esclusione:

• Evidenza clinica di malattia metastatica del SNC nota e non trattata.

• Malignità attiva concomitante.

  • Pazienti con cancro della pelle non melanomatoso, cancro che non necessita di terapia attiva da almeno 2 anni, cancro per il quale lo sperimentatore curante ritiene che il soggetto sia in remissione o qualsiasi precedente tumore maligno trattato con intento curativo (nessuna evidenza di malattia per almeno 3 anni) sono ammessi all'immatricolazione.
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane prima del ciclo 1 programmato giorno 1 del trattamento in studio.
• Pazienti che hanno ricevuto un intervento antineoplastico orale come un agente ormonale orale, un inibitore di PARP, una terapia mirata AR o un agente sperimentale orale entro 14 giorni prima del ciclo 1 pianificato, giorno 1 del trattamento in studio.
• Precedente trattamento con un inibitore di CDK4 e/o 6.
• Precedente trattamento con un inibitore di PD-1, PD-L1 o PD-L2.
• Pazienti in terapia concomitante con un induttore o inibitore del CYP3A4 moderato o forte che non può essere interrotto in modo sicuro almeno cinque emivite prima dell'inizio della terapia con abemaciclib.

• Evidenza di una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

  • I pazienti con condizioni che richiedono una terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) Possono iscriversi.
• Vaccino vivo entro 30 giorni dalla registrazione.
• Fumo attivo o una storia di fumo superiore a 20 pacchetti-anno (es. # pacchetti di sigarette fumati al giorno × # di anni il paziente ha fumato > 20).
• Precedente storia di radioterapia al torace (inclusi polmoni/pleura, esofago, linfonodi intratoracici, vertebre C7-L2 o costole) per qualsiasi motivo e per qualsiasi durata/dose.
• Qualsiasi storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite o fibrosi polmonare idiopatica, indipendentemente dalla remissione o dallo stato di immunosoppressione.
• Qualsiasi storia di cancro ai polmoni, indipendentemente dallo stadio o dal trattamento

• Qualsiasi delle seguenti anomalie nei test di funzionalità polmonare pre-trattamento:

  • FEV1/FVC < limite inferiore della norma (LLN) e FEV1 <75% del predetto OR
  • FVC < 70% del previsto, indipendentemente dal rapporto FEV1/FVC OR
  • DLCO (corretto per l'emoglobina) < 70% del previsto
• Infezione batterica o fungina attiva o infezione virale rilevabile nota (ad es. Virus dell'immunodeficienza umana [HIV] o epatite virale).
• Evento tromboembolico arterioso o venoso negli ultimi 3 mesi.
• Infezione significativa, condizione medica o situazione sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione o limiterebbe la capacità del paziente di soddisfare i requisiti dello studio.