Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de KarXT adyuvante en sujetos con síntomas de esquizofrenia controlados inadecuadamente (ARISE)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene entre 18 y 55 años en la selección
2. El sujeto es capaz de proporcionar un Formulario de consentimiento informado electrónico firmado (eICF) antes de que se realice cualquier evaluación del estudio. Si las regulaciones locales no permiten eICF, entonces se permiten los ICF en papel
3. El sujeto tiene un diagnóstico primario de esquizofrenia establecido por una evaluación psiquiátrica integral basada en los criterios del DSM-5 y confirmado por la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional para Estudios de Esquizofrenia y Trastornos Psicóticos (MINI) versión 7.0.2
4. El sujeto está siendo tratado actualmente con monoterapia con risperidona, paliperidona, aripiprazol, ziprasidona o lurasidona y ha estado tomando este tratamiento con el mismo régimen de dosificación durante al menos 8 semanas en el momento de la selección (respaldado por documentación)
5. El sujeto ha tenido al menos 1 respuesta inadecuada previa a los antipsicóticos anteriores que se dosificó adecuadamente (dentro de la etiqueta) durante al menos 6 semanas
6. El sujeto no ha requerido hospitalización psiquiátrica, encarcelamiento en prisión, intervención de crisis aguda u otro aumento en el nivel de atención debido a la exacerbación de los síntomas dentro de las 8 semanas posteriores a la selección y está psiquiátricamente estable en opinión del investigador.
7. Para ser elegible para la aleatorización, los sujetos deben tener niveles detectables de medicación antipsicótica de fondo (medida en la Visita 1)
8. Puntuación total de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) ≥ 70 en la Selección (Visita 1) y aleatorización (Día 1, Visita 3)
9. Escala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) con una puntuación ≥ 4 (moderada) en la selección y aleatorización
10. PANSS Marder Factor de síntomas positivos ≥ 4 en 2 (o más) elementos (elementos de la PANSS, delirios, alucinaciones, grandiosidad, suspicacia y persecución, pensamiento estereotipado, preocupación somática, contenido de pensamiento inusual o falta de juicio y perspicacia), en la selección (visita 1 ) y aleatorización (Día 1, Visita 3)
11. Sujetos con una disminución de ≤ 20 puntos en la puntuación total de PANSS entre la visita 1 y la visita 3
12. El sujeto está dispuesto y es capaz de visitar la clínica en un entorno ambulatorio durante la duración del estudio, seguir las instrucciones y cumplir con los requisitos del protocolo.
13. El índice de masa corporal (IMC) debe estar entre 18 y 40 kg/m2
14. El sujeto reside en una situación de vivienda estable en opinión del investigador
15. El sujeto ha identificado un informante/cuidador confiable dispuesto y capaz de ayudar con las actividades del estudio según sea necesario durante la participación del sujeto en el estudio. El informante debe estar físicamente presente en la visita inicial, pero puede completar las evaluaciones de las visitas de estudio restantes por teléfono (según sea necesario)
16. Las mujeres en edad fértil (WOCP), o los hombres cuyas parejas sexuales son WOCP, deben poder y estar dispuestos a usar al menos 1 método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante al menos 1 ciclo menstrual (p. ej., 30 días) después del último dosis del fármaco del estudio. No se permite la donación de esperma hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Se considera que una mujer es una WOCP después de la menarquia y hasta que esté en un estado posmenopáusico durante 12 meses o esté permanentemente estéril (para lo cual los métodos aceptables incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral).

Criterio de exclusión:

1. Cualquier trastorno primario del DSM-5 que no sea esquizofrenia dentro de los 12 meses anteriores a la selección (confirmado usando MINI versión 7.0.2 en la selección)

2. El sujeto tiene antecedentes de trastorno por consumo de sustancias de moderado a grave (aparte de la nicotina) en los últimos 12 meses

   1. Un sujeto de selección con un trastorno leve por consumo de sustancias dentro de los 12 meses anteriores a la selección debe ser discutido con el monitor médico antes de que se le permita participar en el estudio.
   2. Se puede permitir que los sujetos que den positivo para cannabis en la selección se inscriban en consulta con el monitor médico si el patrón de consumo del sujeto no es indicativo de un trastorno por consumo de sustancias de moderado a grave.

3. El sujeto tiene antecedentes de respuesta inadecuada a los medicamentos para la esquizofrenia definidos como:

   1. Falta de respuesta mínima a 2 cursos adecuados de farmacoterapia (un mínimo de 6 semanas con una dosis adecuada según la etiqueta)
   2. Haber recibido alguna prueba de clozapina independientemente de la dosis, la duración o la indicación

4. Antecedentes de inestabilidad de los síntomas.

   a. > 3 hospitalizaciones psiquiátricas en los últimos 12 meses o 2 en los últimos 6 meses

5. La APD actual no es aripiprazol, risperidona, paliperidona o sus versiones LAI, ziprasidona o lurasidona

   a. No se permite la olanzapina ni la quetiapina.

6. Sujetos a los que se les diagnostica un trastorno esquizofreniforme o que están experimentando su primer episodio tratado de esquizofrenia
7. Afecciones médicas significativas o graves, incluidas enfermedades pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas, neurológicas u oncológicas o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del sujeto o la validez de los resultados del estudio
8. Sujetos con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), cirrosis, anomalías de las vías biliares, carcinoma hepatobiliar y/o infecciones virales hepáticas activas según lo indiquen los antecedentes médicos, las serologías o los resultados de LFT
9. Antecedentes o alto riesgo de retención urinaria, retención gástrica o glaucoma de ángulo estrecho
10. Antecedentes de síndrome del intestino irritable (con o sin estreñimiento) o cualquier estreñimiento grave que requiera tratamiento en los últimos 6 meses

11. Riesgo de comportamiento suicida durante el estudio según lo determinado por la evaluación clínica del investigador y/o C-SSRS según lo confirmado por lo siguiente:

    1. Responde "Sí" en los ítems 4 o 5 (C-SSRS - ideación) con el episodio más reciente ocurrido dentro de los 2 meses anteriores a la selección o,
    2. Responde "Sí" a cualquiera de los 5 ítems (comportamiento C-SSRS) con un episodio ocurrido dentro de los 12 meses anteriores a la selección
12. Hallazgo anormal clínicamente significativo en el examen físico, historial médico, ECG o resultados de laboratorio clínico en la selección.
13. La prueba de toxicología en orina es positiva para sustancias que no son cannabis ni benzodiazepinas

14. Antecedentes recientes de haber recibido inhibidores de la monoaminooxidasa, anticonvulsivos (p. ej., lamotrigina, Depakote), litio, antidepresivos tricíclicos (p. ej., imipramina, desipramina) o cualquier otro medicamento psicoactivo excepto ansiolíticos según necesidad (p. ej., lorazepam, hidrato de cloral)

    1. Se pueden permitir los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina tomados en una dosis estable durante al menos 8 semanas antes de la selección.
    2. La mirtazapina se puede utilizar como hipnótico si se inicia al menos 8 semanas antes de la selección y en una dosis estable.
15. Embarazada, lactante o con menos de 3 meses de posparto
16. Si, en opinión del Investigador y/o Patrocinador/Monitor médico, el sujeto no es adecuado para la inscripción en el estudio o el sujeto tiene algún hallazgo que, en opinión del Investigador y/o Patrocinador/Monitor médico, pueda comprometer la seguridad del someter o afectar su capacidad para cumplir con el programa de visitas del protocolo o cumplir con los requisitos de la visita
17. Prueba positiva para coronavirus (COVID-19) dentro de las 2 semanas o en la evaluación
18. Sujetos con preocupaciones extremas relacionadas con pandemias globales, como COVID-19, que oscurecerían las calificaciones o se esperaría que interrumpieran el cumplimiento de los procedimientos del ensayo.
19. No se puede disminuir y descontinuar un medicamento concomitante que impediría la participación en el tratamiento adyuvante doble ciego (p. ej., no se puede suspender el anticolinérgico)
20. Sujetos con exposición previa a KarXT
21. Sujetos que experimentaron cualquier efecto adverso debido a la xanomelina o el trospio
22. Participación en otro estudio clínico en el que el sujeto recibió un fármaco experimental o de investigación dentro de los 3 meses anteriores a la selección o participó en más de 2 estudios clínicos en el último año
23. Riesgo de comportamiento violento o destructivo según el juicio del investigador que podría interferir con la participación del sujeto
24. Hospitalización o encarcelamiento involuntario actual